[發明專利]一種賽利司他新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201510629151.8
• 申請日: 2015-09-28
• 公開（公告）號: CN105111162A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發明（設計）人: 張穎;高國銳;徐英軍;孫麗夢
• 申請（專利權）人: 濟南康和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D265/26
• 分類號: C07D265/26;A61P3/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化合物結晶領域，特別涉及一種賽利司他的新晶型及其制備方法。

背景技術

賽利司他(cetilistat)，又名新利司他、西替利司他，化學名為：2-十六烷基氧-6-甲基-4氫-3,1-苯并噁嗪-4-酮，是一種新的胃腸道脂肪酶抑制劑，用于治療肥胖和II型糖尿病。其最早是由英國Alizyme公司研發，后又經荷蘭Norgine公司和日本武田公司聯合開發，在日本獲準上市的。該化合物具有如下結構式：

目前制備賽利司他的方法，主要有以下兩條路線：

路線一參考專利US2003027821A，以十六醇為起始原料，經光氣制得氯甲酸十六烷基酯，再和2-氨基-5-甲基苯甲酸反應得到，反應路線如下：

路線二參考專利US2007232825A1，采用對甲苯基異氰酸酯和十六醇反應生成十六烷基4-甲基苯基氨基甲酸酯，再經溴代、氧化、環合三步得到賽利司他，反應路線如下：

在晶型方法，專利WO2010123047A1公開了賽利司他的A和B兩個晶型，目前還沒有關于賽利司他的其他晶型的報道。上述專利中A晶型的制備方法為：將按照美國專利第6624161號公報的實施例4中記載的方法制造的粗制2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(10g)懸浮于正庚烷(90mL)中，升溫至50～55℃使其溶解，確認溶解后，添加活性炭(白鷺(白鷺，注冊商標)A，日本環境化學株式會社(日本エンバイロケミカルズ株式會社))(0.5g)，于50～55℃下攪拌30分鐘；攪拌后，趁熱將炭過濾，用正庚烷(10mL)洗滌；將濾液及洗滌液冷卻至室溫，接著在室溫下滴入乙醇(40mL)；滴完后，冷卻至0～10℃，在相同溫度下攪拌1小時；攪拌后，濾集結晶，用乙醇(20mL)洗滌后，獲得濕結晶；最后將獲得的濕結晶于40～50℃下減壓干燥，獲得A型結晶(收率約93％)。將粉末X射線衍射的測定結果示于下表。

B晶型的制備方法一為：A型結晶(100g)在室溫下懸浮于四氫呋喃(250mL)中，于室溫下攪拌3小時以上；攪拌后，將懸濁液冷卻至0～10℃，在相同溫度下攪拌4小時以上；攪拌后，將懸濁液冷卻至0～10℃，在相同溫度下濾集結晶，獲得濕結晶(日語：ウエツト結晶)；將獲得的濕結晶于35～40℃下減壓干燥，獲得B型結晶(收率約94％)；將粉末X射線衍射的測定結果示于下表。

B晶型的制備方法二為：A型結晶(3g)在室溫下懸浮于對二甲苯(10mL)中，于室溫下攪拌17小時以上。攪拌后，在相同溫度下濾集結晶，獲得濕結晶。將獲得的濕結晶于35～40℃下減壓干燥，獲得B型結晶(收率約41％)。

A晶型的制備方法中，由于正庚烷很易揮發，熱過濾時，較難操作，不適宜工業化的大生產；B晶型的兩種制備方法中，用時均較長，且分別用到四氫呋喃和二甲苯兩種溶劑，此兩種溶劑毒性都較大，對環境的危害也較高，兩種晶型都不適宜工業化的大生產。

經過對賽利司他的制備和純化方法等相關文獻的查詢，都未見有賽利司他其他晶型的報道。根據晶體的常識可知，相同分子可能有不同的晶體形式，不同的晶型有獨特且不同的物理性質，如熔點、X-射線粉末衍射圖譜、IR圖譜和溶解度等，進而對加工和/或制備藥物制劑的能力有直接的影響，如流動性，以及溶解度、生物利用度和穩定性等，所以探索相同分子的不同晶體有著其實用意義。

在存在多種晶型的情況下，研究出優先制備每種多晶型的技術是非常重要的，特別是，在生產含有藥用有效化合物的藥物組合物的情況下，更是如此。

發明內容

本發明是針對上述兩種晶型A和B在制備過程中存在的操作步驟繁瑣，制備時間較長，所用溶劑毒性較大、不適宜工業化大生產的問題提出的一種賽利司他新晶型及其制備方法。

本發明的具體技術方案如下：

賽利司他的新晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.77±0.2、4.25±0.2、7.71±0.2、8.67±0.2、10.59±0.2、23.71±0.2處有特征峰。

優選的，所述的賽利司他的新晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.77±0.2、4.25±0.2、5.21±0.2、7.71±0.2、8.67±0.2、10.59±0.2、16.02±0.2、18.21±0.2、20.25±0.2、23.71±0.2、27.48±0.2、43.11±0.2處有特征峰。