[發(fā)明專利]一種腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑亞葉酸鈣組合物水針劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510619132.7
• 申請日: 2015-09-25
• 公開（公告）號: CN105079029A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉學(xué)鍵
• 申請（專利權(quán)）人: 青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K33/14
• 分類號: A61K33/14;A61K9/08;A61P35/00;A61P39/02;C07D475/04;A61K31/519
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑亞葉酸鈣組合物水針劑。

背景技術(shù)

亞葉酸鈣對甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作用機理在于其結(jié)構(gòu)類似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細(xì)胞四氫葉酸（FH4）缺乏，從而影響嘌呤及嘧啶類核苷酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長。MTX抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時亦使得正常細(xì)胞尤其是生長較快的細(xì)胞內(nèi)FH4缺乏，而產(chǎn)生較大的毒性作用。因此MTX的抗腫瘤作用不僅取決于其對腫瘤細(xì)胞的抑制，機體對MTX的耐受性亦影響其最終結(jié)果。CF是葉酸還原型的甲酰化衍生物，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，可為細(xì)胞直接提供FH4，而不需要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。

亞葉酸鈣能增強5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗腫瘤活性。5-FU能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉撗鹾塑账幔‵dUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），進而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結(jié)合需甲酰四氫葉酸（CH2FH4）的參與，在細(xì)胞內(nèi)形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物。但生理濃度CH2FH4形成的三元復(fù)合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細(xì)胞內(nèi)CH2FH4達到高濃度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物結(jié)合緊密、穩(wěn)定，從而增強了5-FU的抗腫瘤活性。

亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實踐中發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣在水溫低于30℃時不易溶解，溶解不好會造成含量降低，對溫度、PH值、氧氣等因素敏感，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加，不穩(wěn)定，遇光易分解，儲存期穩(wěn)定性差，使其制劑應(yīng)用和臨床應(yīng)用都受到一定限制，且增加了制劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽視。現(xiàn)有技術(shù)都是通過改變制劑的輔料和制備方法來解決其水溶性及穩(wěn)定性等問題，必須依賴特定的處方及工藝來達到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來一定的局限性。

目前市售的亞葉酸鈣水針不穩(wěn)定，遇光易降解，存儲期穩(wěn)定性差。本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過大量的試驗制備出了一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性好，在水中的溶解性、流動性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸鈣水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量高的問題，為制劑的制備提供了方便，也大大提高了藥效，利用該新晶型化合物制得的水針劑，穩(wěn)定性好，非常適于臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑亞葉酸鈣組合物水針劑。

為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

一種腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑亞葉酸鈣組合物水針劑，所述的組合物由亞葉酸鈣、氯化鈣組成；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為亞葉酸鈣與氯化鈣的重量比為1:0.3-0.7。

本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為亞葉酸鈣與氯化鈣的重量比為1:0.4-0.6。

本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為亞葉酸鈣與氯化鈣的重量比為1:0.5。

本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物水針劑的制備方法包括以下步驟：

取處方量的亞葉酸鈣、氯化鈣，加注射用水溶解，加入亞葉酸鈣重量的1％的活性炭室溫攪拌30min，過濾除炭，濾液加注射用水至2000ml，過0.22μm濾膜，分裝至2ml安瓿中，121℃熱壓滅菌45min，燈檢，即得亞葉酸鈣水針劑。

本發(fā)明組合物中的亞葉酸鈣晶體的制備方法包括以下步驟：

（1）將亞葉酸鈣粗品溶解到35℃體積為亞葉酸鈣重量的10倍的水和四氯化碳的混合溶液中，所述水和四氯化碳的體積比為4:2.5；

（2）加入重量為亞葉酸鈣重量的0.2倍的活性炭脫色，過濾，獲得亞葉酸鈣溶液；

（3）將亞葉酸鈣溶液升溫到40℃，攪拌的條件下向亞葉酸鈣溶液中滴加丙醚，丙醚的體積為亞葉酸鈣重量的8倍，0.5h內(nèi)勻速滴加完畢，所述攪拌速率為30rmp；

（4）滴加完成后以15℃/h的速度降溫至-10℃，在15rmp的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置3h析出晶體，過濾，洗滌，真空干燥得亞葉酸鈣晶體。