[發(fā)明專利]一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510613847.1
• 申請日: 2015-09-23
• 公開（公告）號: CN105125485A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何金蓉;周潔
• 申請（專利權(quán)）人: 成都艾比科生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/352;A61K47/12;A61P9/10;A61P7/02;A61P25/00;A61P9/14
• 代理公司: 成都君合集專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51228
• 代理人: 王宗江

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地是指一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性注射藥物的制備方法。

背景技術(shù)

葛根素是從中藥野葛中提取的生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，是一種新型鈣離子拮抗劑，具有活血化瘀、抗血小板凝集、興奮延髓呼吸中樞及血管運動中樞、擴張血管及支氣管平滑肌、改善微循環(huán)等多種作用，臨床用于用于閉塞性腦血管疾病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脈管炎等。葛根素的注射液已為中醫(yī)藥治療現(xiàn)代難癥做出極大貢獻。

由于葛根素在水溶液中溶解性極差，因此將其制成葛根素鹽酸鹽或葛根素磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的葛根素注射液主要有葛根素鹽酸鹽、葛根素磷酸鹽的小容量注射液，以及在葛根素鹽酸鹽、葛根素磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的葛根素注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項不合格。現(xiàn)有技術(shù)是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險較高，給臨床用藥和推廣帶來不便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法。該注射用藥物組合物采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并通過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑時，藥液pH值更加穩(wěn)定，葛根素降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了葛根素注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁的問題。

本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：一種提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，主要由葛根素的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鈉用量為0.9g/100ml；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為5g/100ml～10g/100ml。

所述葛根素的鹽包括葛根素鹽酸鹽、葛根素磷酸鹽。

所述葛根素的鹽的濃度以葛根素計算為10mg～10g/100ml。

所述藥液pH值為3.0～6.0。

所述葛根素藥物注射制劑劑型為注射液。

上述提高葛根素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：

(1)稱取葛根素的鹽以葛根素計算量0.1g～100g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉2mg～4.0g；

(2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，備用；

(3)葛根素的鹽、氯化鈉加入30℃～40℃的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過濾脫碳；

(4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0～7.0，加入40℃以下(30℃～40℃)的注射用水至1000ml；

(5)將步驟(4)所得藥液過濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。

所述步驟(1)中枸櫞酸用量為1mg～2.0g、枸櫞酸鈉用量為1mg～2.0g。

所述步驟(1)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。

所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。

上述方案中，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉是指加入的可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的任一種，或者是枸櫞酸、枸櫞酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用；葛根素的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。