[發明專利]一種鉑類抗癌藥物奧沙利鉑組合物

在審

• 申請號: 201510608711.1
• 申請日: 2015-09-23
• 公開（公告）號: CN105055324A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島華之草醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/282;C07F15/00;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鉑類抗癌藥物奧沙利鉑組合物。

背景技術

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，在體內外均有廣譜抗腫瘤活性，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有細胞毒性。在體內和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯合應用的協同細胞毒作用。奧沙利鉑不良反應少，未出現順鉑的腎臟毒性，也沒有卡鉑的骨髓抑制，其主要作用部位為DNA，通過與DNA形成結合物，阻止其復制和轉錄，達到殺死腫瘤細胞的目的，而且抗腫瘤活性光譜，對結直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌對多種細胞腫瘤，尤其是對耐卡鉑、順鉑的腫瘤細胞有顯著的抑制作用，用于治療經氟脲嘧啶治療失敗后的結腸癌轉移的患者，可以單獨或聯合氟脲嘧啶使用。

目前，奧沙利鉑已作為轉移性結直腸癌的一線治療藥物應用于臨床。在用作治療時，奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經過人體胃腸道吸收，直接將藥物注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來自原料或生產過程中產生的雜質，這些雜質就會不經過胃腸道屏障而直接進入人體血液循環，而這些雜質，即使是數量極其微小也可能會對人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過程中會發生化學變化如氧化，分解等，雜質就會隨著藥物貯存時間的延長而累積，決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因素也是貯存過程中雜質總量的增長。

奧沙利鉑在水中的穩定性均較差，其水溶液會降解產生草酸、二水DACH鉑、二水DACH鉑二聚物和鉑類雜質。其中草酸因其本身具有毒性，是歐洲藥典奧沙利鉑原料藥標準中明確控制的雜質之一，在中國藥典2010年第一增補本標準規定中對草酸也有控制：不得過奧沙利鉑標示量的0.20%。因此，成品中水分含量的微小差別也會對產品的有效期產生顯著的影響，成品中的殘余水分為化學變化的發生提供了反應介質。

現有產品的質量標準中，雜質總量是一個重要的指標，因此，在藥品質量中對雜質總量有嚴格的要求，比如國家食品藥品監督管理局的國家藥品標準（WS1-（X-090）-2003Z）中將有關物質限定在“各雜質峰面積的總和，不得大于對照品溶液主成分峰的峰面積的1.0%”。在進口藥品注冊標準中（標準號：JX20020117）規定“雜質的總量不得過奧沙利鉑標示量的1.0%”。

同時，奧沙利鉑吸濕能力較強，尤其在制備粉針劑后，吸濕能力變強，流動性變差，容易吸潮變質并且出現裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質、水分的量，將有效地提高產品的品質，降低副作用的發生，使用藥更安全；同時也將提高藥品的穩定性，延長產品的有效期，從而降低銷售成本。

本發明人從奧沙利鉑固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的奧沙利鉑晶體化合物，通過試驗驗證，發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種鉑類抗癌藥物奧沙利鉑組合物。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

一種鉑類抗癌藥物奧沙利鉑組合物，所述的組合物的組成為：奧沙利鉑1重量份，磷酸二氫鈉0.03-0.07重量份；所述的奧沙利鉑為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

優選地，所述的奧沙利鉑組合物的組成為：奧沙利鉑1重量份，磷酸二氫鈉0.04-0.06重量份。

優選地，所述的奧沙利鉑組合物的組成為：奧沙利鉑1重量份，磷酸二氫鈉0.05重量份。

優選地，所述的奧沙利鉑組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟：

（1）按比例稱取奧沙利鉑晶體和磷酸二氫鈉，充分混合；

（2）分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。

本發明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括以下步驟：

取奧沙利鉑原料藥，加入30℃的體積為奧沙利鉑重量8倍的N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺的混合溶劑A中,N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺體積比為4:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁場強度為1.0T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加體積為奧沙利鉑重量8倍的氯仿；滴加完成后，降溫至-10℃，靜置2小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到所述的奧沙利鉑晶體。