[發明專利]一種七氟烷吸入劑

有效

• 申請號: 201510604328.9
• 申請日: 2015-09-21
• 公開（公告）號: CN105193774B
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 張貴民;郝貴周
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K31/08;A61K47/10;A61K47/20;A61P23/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種七氟烷吸入劑。

背景技術

化合物七氟烷(1，1，1，3，3，3-六氟異丙基氟甲基醚或六氟異丙基氟甲基醚或(CF3)2CHOCH2F)是廣泛使用的吸入麻醉劑，尤其適用于門診手術。因此，非常需要經濟有效的方法來制備穩定的七氟烷。

已描述了許多制備七氟烷的方法，其中許多商業應用價值有限。美國專利3,683,092描述了四種制備方法，其中三種從1，1，1，3，3，3-六氟異丙基甲基醚開始(在環丁砜中與氟化鉀反應或與三氟化溴反應)，一種從1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇開始(與甲醛和氟化氫反應)。美國專利3,897,502描述了1，1，1，3，3，3-六氟異丙基甲基醚在氬氣中與元素氟的直接氟化反應。美國專利4,874,901公開了在超臨界條件下(即高溫高壓)采用氟化鈉的鹵素交換反應。美國專利4,996,371中報道了采用三氟化溴的氟羧基化合成。美國專利4,874,902所描述的另一種合成過程中也采用了三氟化溴。采用六氟異丙基、甲醛、氟化氫和硫酸的另一種合成方法在美國專利4,250,334中有詳述。

美國專利5,969,193通過商業上可行的可選方法制備七氟烷。其提供了1，1，1，3，3，3-六氟異丙基甲基醚，該物質與氯氣氯化產生1，1，1，3，3，3-六氟異丙基氯甲基醚，然后在氟化氫和空間位阻胺的混合物中氟化該中間產物得到七氟烷。美國專利5,886,239描述了采用其它胺制備七氟烷的類似合成方法。

目前七氟烷的制備方法得到的產物中，通常含水量高達0.12-0.14重量％，或1200-1400ppm，這大約是七氟烷的含水飽和度極限。

美國專利5,990,176、6,288,127、6,444,859和6,677,492(“Abbott專利”)指出，為使七氟烷在標準麻醉劑包裝(例如III型棕色玻璃瓶)中儲存期間保持穩定，七氟烷中水分的存在是必要的。(由于不飽和七氟烷具有吸濕性，溶液在儲存期間常常含水量隨時間而增加，因此加入水分是非常方便的)

七氟烷在儲存期間可發生輕微降解，產生氫氟酸(一種公知的玻璃蝕刻劑)和其它分解產物。Abbott專利公開，當七氟烷儲存在玻璃瓶中時，產生的氫氟酸將蝕刻玻璃內表面，形成諸如氧化鋁的物質，這些物質起Lewis酸的作用，進一步催化七氟烷降解，從而形成更多的氫氟酸。氫氟酸加速產生的結果是，隨著玻璃瓶內表面產生越來越多的Lewis酸物質將發生降解“級聯反應”。

為了解決七氟烷在儲存期間的分解問題，認為可在儲存的七氟烷溶液中可存在Lewis酸抑制劑(例如水)來防止經蝕刻玻璃中的Lewis酸物質催化級聯降解反應。認為Lewis酸抑制劑存在的量必須足以防止七氟烷降解，以得到在Lewis酸如經蝕刻玻璃的存在下穩定的七氟烷溶液。然而，法規要求七氟烷生產商標明市售包裝(例如玻璃、塑料或金屬)中的儲存穩定性。因此，如果七氟烷在低水平溶解的水分含量條件下顯示穩定，則七氟烷產品中保留少量水分的方法將成為有用的七氟烷制造方法。

CN101180250B提供了含水量小于150ppm的穩定的七氟烷。含水量約0.0-0.003重量％(即0-30ppm)的低含水量七氟烷溶液在玻璃容器中儲存時具有長期穩定性。使溶液暴露于部分地含有氧化鋁的分子篩，使用含氧化鋁的分子篩，盡管由于含氧化鋁而引入了已知的Lewis酸，但即使在將溶液干燥至低含水量、可忽略含水量或無水之后，仍意外地沒有造成七氟烷降解。

發明內容

現有技術中，一般需要在七氟烷中含有微量水，以提高藥物的穩定性。但即使是加入水，也僅是緩解其降解，不能完全避免降解，針對現有技術的缺陷，發明人擬提供一種穩定性好的七氟烷吸入劑。

發明人考慮到，如果能夠避免七氟烷降解，自然可以保證七氟烷在貯存過程中的穩定性。但氫氟酸性質特殊，在無限稀的溶液中,它的電離度只有15％，這便是HF的稀溶液呈弱酸性的主要原因。隨著HF濃度的增大，F-與未離解的氟化氫分子HF以氫鍵結合成穩定性更強的HF₂^-離子，其氫鍵是短而強的對稱氫鍵，酸度增強。

發明人考慮，水并不一定是效果最好的溶劑，考慮到用微量乙醇代替水，結果穩定性大有改善，但仍然會緩慢降解。進一步的，發明人考慮再加入一種物質，以抑制七氟烷降解，意外的發現，當加入硫代甘油后，七氟烷在貯存過程中基本不降解。