[發明專利]兩種鹵酚化合物在促血管生成作用方面的應用

有效

• 申請號: 201510602045.0
• 申請日: 2015-09-21
• 公開（公告）號: CN105193795B
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發明（設計）人: 李青山;高燕;馮秀娥;宋婷
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: A61K31/4174
• 分類號: A61K31/4174;A61K31/12;A61P9/14;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙) 14100
• 代理人: 朱源

本發明涉及兩種鹵酚化合物2,4',5'?三羥基?5,2'?二溴二苯甲酮、2',5?二溴?2?（2?苯基咪唑?1?基）甲基?4',5'?二羥基二苯甲酮及其藥物組合物具有促血管生成作用的新藥理用途。本發明明確了兩種鹵酚化合物的促血管生成作用，具體表現為：可以顯著增加斑馬魚受損傷節間血管的長度，對血管損傷的斑馬魚具有保護作用。其可單獨或與其它藥學上可接受的藥用輔料成分共同使用，用于制備具有促血管生成作用的藥物，在用于預防和治療缺血性心臟病、中風、肌肉萎縮、遠端肢體壞死等方面有潛在的應用前景。

技術領域

本發明屬于鹵酚化合物新用途領域，具體涉及兩種鹵酚化合物及其藥物組合物在促血管生成作用方面的應用，具體是在預防和治療與促血管生成作用相關的缺血性心臟病、中風、肌肉萎縮、遠端肢體壞死等疾病中的應用。

背景技術

鹵酚化合物具有抗氧化、抗微生物、抗腫瘤、抗血栓、抗炎、α-葡萄糖苷酶抑制、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPIB)抑制、生物拒食等多重生物學活性。為解決其生物來源的局限性，申請人前期設計合成了多種新型鹵酚化合物，發現該類化合物具有顯著的保護血管內皮細胞、抗動脈粥樣硬化、保護缺血再灌注引起的心肌損傷等與心血管疾病相關的藥理作用。

斑馬魚作為一種動物模型，已經在毒理學、遺傳學、發育學等多學科領域的研究中發揮著重要作用，同時被廣泛地用于藥物研發的各個過程中。由于斑馬魚與人類相關基因和信號通路具有高度同源性，使其在新藥篩選領域具有極大的潛力。斑馬魚的胚胎和幼蟲透明，易于在體觀察疾病發生發展以及藥物對疾病作用的具體過程。值得關注的是與小型哺乳動物相比，斑馬魚在發育過程中幾乎所有血管實現可視化、非侵入性地可產生一些血管形態和血流動力學參數，這一優勢即為本申請所述的促進血管生成作用的研究手段。另外，斑馬魚個體小、生長發育迅速、小分子滲透性強，可以減少受試樣品的需求。

在開發一種安全有效的具有預防和治療與促血管生成作用相關疾病的藥物過程中，細胞生長因子類藥物發揮了重要作用。但不可忽視的是生物大分子藥物往往面臨獲取困難、不穩定、生物利用度低、給藥不便，順應性低等諸多問題。因此獲得一種具有促進血管生成作用的小分子藥物，將為多種缺血性疾病提供更多的臨床選擇。

發明內容

本發明的目的在于提供兩種鹵酚化合物2,4',5'-三羥基-5,2'-二溴二苯甲酮(即LM49) 及其藥物組合物和2',5-二溴-2-（2-苯基咪唑-1-基）甲基-4',5'-二羥基二苯甲酮（即LW38a）及其藥物組合物的新的藥理藥效用途，具體是二者在促血管生成作用方面的應用。其中，2,4',5'-三羥基-5,2'-二溴二苯甲酮的結構為：；2',5-二溴-2-（2-苯基咪唑-1-基）甲基-4',5'-二羥基二苯甲酮的結構為：。

本發明的另一個目的在于提供一種用于預防和治療與促進血管生成相關的心、腦及四肢的缺血性疾病的藥物，該藥物是以鹵酚化合物2,4',5'-三羥基-5,2'-二溴二苯甲酮或者是2',5-二溴-2-（2-苯基咪唑-1-基）甲基-4',5'-二羥基二苯甲酮為活性成分，并且該藥物還與一種或多種在藥學上可接受的藥用輔料成分配制使用，該藥物可以根據不同要求制成注射劑、片劑、藥丸劑或膠囊劑，以期更快更好地發揮臨床藥效。該藥物具體可用于預防和治療缺血性心臟病、中風、肌肉萎縮、遠端肢體壞死等疾病，或作為研究這些疾病的工具藥。

本發明中的2,4',5'-三羥基-5,2'-二溴二苯甲酮和2',5-二溴-2-（2-苯基咪唑-1-基）甲基-4',5'-二羥基二苯甲酮兩種鹵酚化合物具有良好的促血管生成作用，同時通過毒性實驗證明其具有低毒，副作用小等優點，且可工業化合成，價格低廉。因此，鹵酚化合物2,4',5'-三羥基-5,2'-二溴二苯甲酮和2',5-二溴-2-（2-苯基咪唑-1-基）甲基-4',5'-二羥基二苯甲酮可單獨或與藥學上可接受的藥用輔料成分共同使用，以制備用于預防和治療與促進血管生成相關的心、腦及四肢的缺血性疾病的藥物，從而為臨床治療與促進血管生成相關的疾病提供了新的手段和方法，為臨床用藥開辟了新的方向。