[發(fā)明專利]制備SGLT2抑制劑的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510599226.2
• 申請日: 2009-08-21
• 公開（公告）號: CN105237502A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發(fā)明（設計）人: 賈森·利烏;吳岳林;李勝斌;徐鴿
• 申請（專利權(quán)）人: 泰拉科斯薩伯有限責任公司
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07D207/16;C07C229/36
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

1.一種制備式I復合物及其可藥用鹽的方法：

其中下標n為1或2；

由A及B所表示的環(huán)各自獨立地為芳香族或雜芳香族環(huán)或稠合環(huán)體系，選自：苯、萘、吡唑、唑、二唑、咪唑、噻唑、噻二唑、三唑、噻吩、呋喃、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、苯并三唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、三唑并吡啶、三唑并嘧啶、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，5-萘啶、1，6-萘啶、苯并噻吩、苯并呋喃及苯并噻唑；

R¹R²及R³各自為獨立地選自下列的成員：氫、鹵素、羥基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、C₅-C₁₀環(huán)烯基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₁₀環(huán)烷氧基、氰基及硝基，其中烷基及環(huán)烷基基團或部分任選地被氟單取代或多取代，或者任選地R¹、R²及R³中的一個或多個不存在，

當R¹及R²鍵合至兩個相鄰的C原子時，R¹及R²任選地連接在一起以形成C₃-C₅亞烷基、C₃-C₅亞烯基或亞丁二烯基橋，其任選地被部分或完全氟化，且任選地被相同或不同的選自氯、羥基、C₁-C₃烷氧基及C₁-C₃烷基的取代基單取代或二取代，且其中一個或兩個亞甲基基團任選相互獨立地被O、S、CO、SO、SO₂或NR^b替代，且其中一個或兩個次甲基基團任選地被N替代；

R⁴、R⁵及R⁶各自為獨立地選自下列的成員：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、C₁-C₃烷氧基及C₃-C₁₀環(huán)烷氧基，其中烷基及環(huán)烷基基團或部分任選地被氟單取代或多取代，或者任選地R⁴、R⁵及R⁶中的一個或多個不存在，

當R⁴及R⁵鍵合至兩個相鄰的C原子時，R⁴及R⁵任選地連接在一起以形成C₃-C₅亞烷基、C₃-C₅亞烯基或亞丁二烯基橋，其任選地被部分或完全氟化且任選地被相同或不同的選自氯、羥基、C₁-C₃烷氧基及C₁-C₃烷基的取代基單取代或二取代，且其中一個或兩個亞甲基基團任選相互獨立地被O、S、CO、SO、SO₂或NR^b替代，且其中一個或兩個次甲基基團任選地被N替代；

任選地，R³及R⁶中的一個為-V-W-X-Y，其中

V為選自氧、硫、SO、SO₂及單鍵的成員；

W為選自下列的成員：C₁-C₆亞烷基、C₂-C₆亞烯基、C₂-C₆亞炔基、C₃-C₁₀亞環(huán)烷基、C₅-C₁₀亞環(huán)烯基及(C₃-C₁₀亞環(huán)烷基)(C₁-C₆亞烷基)，其中C₃-C₁₀亞環(huán)烷基部分鍵合至V且C₁-C₆亞烷基部分鍵合至X，

其中亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團或部分任選地被部分或完全氟化且任選被獨立地選自下列的取代基單取代或二取代：氯、羥基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₆環(huán)烷基、C₃-C₆環(huán)烷氧基、C₅-C₁₀環(huán)烯基及C₅-C₁₀環(huán)烯氧基，在亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團或部分中一個或兩個亞甲基基團任選相互獨立地被O、S、CO、SO、SO₂或NR^b替代，一個或兩個次甲基基團任選地被N替代；

X為選自單鍵、氧、硫、NR^a、SO及SO₂的成員；

Y為選自下列的成員：氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆羥基烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、C₅-C₁₀環(huán)烯基、(C₃-C₁₀環(huán)烷基)C₁-C₄烷基、(C₅-C₁₀環(huán)烯基)C₁-C₃烷基、(C₃-C₁₀環(huán)烷基)C₂-C₄烯基、C₃-C₆亞環(huán)烷基甲基、(C₅-C₁₀環(huán)烯基)C₂-C₄烯基、(C₁-C₄烷氧基)C₁-C₃烷基、(C₂-C₄烯氧基)C₁-C₃烷基、(C₃-C₁₀環(huán)烷氧基)C₁-C₃烷基、(C₅-C₁₀環(huán)烯氧基)C₁-C₃烷基、(氨基)C₁-C₃烷基、(C₁-C₄烷基氨基)C₁-C₃烷基、二-(C₁-C₃烷基氨基)C₁-C₃烷基、(C₁-C₆烷基)羰基(C₁-C₃)烷基、(C₂-C₆烯基)羰基(C₁-C₃)烷基、(C₂-C₆炔基)羰基(C₁-C₃)烷基、(芳基羰基)C₁-C₃烷基、(雜芳基羰基)C₁-C₃烷基、(C₁-C₆烷基磺酰基)C₁-C₃烷基、(C₂-C₆烯基磺酰基)C₁-C₃烷基、(C₂-C₆炔基磺酰基)C₁-C₃烷基、(芳基磺酰基)C₁-C₃烷基、(雜芳基磺酰基)C₁-C₃烷基、(C₁-C₆烷基)氨基羰基(C₁-C₃)烷基、(C₂-C₆烯基)氨基羰基(C₁-C₃)烷基、(C₂-C₆炔基)氨基羰基(C₁-C₃)烷基、(芳基氨基羰基)C₁-C₃烷基、(雜芳基氨基羰基)C₁-C₃烷基、(C₁-C₆烷基)羰基、(C₂-C₆烯基)羰基、(C₂-C₆炔基)羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、(C₁-C₆烷基)磺酰基、(C₂-C₆烯基)磺酰基、(C₂-C₆炔基)磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、C₁-C₆烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、(C₁-C₆烷基)氨基羰基、(C₂-C₆烯基)氨基羰基、(C₂-C₆炔基)氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、(C₁-C₆烷基亞磺酰基)C₁-C₃烷基、(芳基亞磺酰基)C₁-C₃烷基、(雜芳基亞磺酰基)C₁-C₃烷基，

其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基及環(huán)烯基基團或部分任選地被部分或完全氟化，且任選被獨立地選自下列的取代基單取代或二取代：氯、羥基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₃-C₆環(huán)烷基、C₃-C₆環(huán)烷氧基、C₅-C₁₀環(huán)烯基、C₅-C₁₀環(huán)烯氧基及NR^bR^c，在環(huán)烷基及環(huán)烯基基團或部分中一個或兩個亞甲基基團任選相互獨立地被O、S、CO、SO、SO₂或NR^b替代，一個或兩個次甲基基團任選地被N替代，其中由所述任選替代所形成的雜環(huán)不為雜芳基；

Z為選自氧、硫、SO、SO₂、1，1-亞環(huán)丙基、羰基及亞甲基的成員，其任選地被1-2個獨立地選自鹵素、羥基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆環(huán)烷基及C₃-C₆環(huán)烷氧基的取代基取代；

R^a為獨立地選自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環(huán)烷基及(C₁-C₄烷基)羰基的成員，其中烷基及環(huán)烷基基團或部分任選地被部分或完全氟化；

每個R^b為獨立地選自H、C₁-C₄烷基及(C₁-C₄烷基)羰基的成員，其中烷基基團或部分任選地被部分或完全氟化；

每個R^c為獨立地選自H、C₁-C₄烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、CHR^dR^e、SO₂R^d、C(O)OR^d及C(O)NR^dR^e的成員，其中烷基及環(huán)烷基基團任選地被部分或完全氟化；

R^d及R^e各自獨立地表示H或C₁-C₆烷基，其中烷基基團任選地被部分或完全氟化；

所述方法包括：

(a)在活化基團存在下使式II化合物與還原劑反應以形成式III化合物

(b)使所述式III化合物與氨基酸接觸以形成所述式I復合物；

其中步驟(a)及(b)在不純化所述式III化合物的情況下進行，且其中在不插入保護或去保護步驟的情況下依次進行步驟(a)及(b)。