[發明專利]一種治療腦血管疾病的鹽酸法舒地爾組合物凍干粉針劑

在審

• 申請號: 201510594330.2
• 申請日: 2015-09-18
• 公開（公告）號: CN105125561A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島華之草醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/551
• 分類號: A61K31/551;A61K9/19;C07D401/12;A61P9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療腦血管疾病的鹽酸法舒地爾組合物凍干粉針劑。

背景技術

鹽酸法舒地爾（fasudilhydrochloride，1），是日本旭化成株式會社和名古屋大學合作開發的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細胞內Ca²⁺拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景看好。

由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變等理化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性等內在品質。然而現有技術并未提出相應的解決方案，現有技術所涉及的晶型也未對此進行改善。

物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥物的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。

本發明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現有技術相比，純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種治療腦血管疾病的鹽酸法舒地爾組合物凍干粉針劑。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

一種治療腦血管疾病的鹽酸法舒地爾組合物凍干粉針劑，包括鹽酸法舒地爾和賦形劑，所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

作為優選，以重量份計，所述組合物由0.8重量份的鹽酸法舒地爾、0.4-0.8重量份的賦形劑組成。

作為優選，以重量份計，所述組合物由0.8重量份的鹽酸法舒地爾、0.6重量份的賦形劑組成。

作為優選，所述的組合物的制備方法包括以下步驟：

取本發明鹽酸法舒地爾化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的賦形劑，調節pH值，然后攪拌至pH不變后，補加注射用水至溶液體積為鹽酸法舒地爾重量的150倍，然后用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-35℃的凍干箱中，冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋。

作為優選，所述賦形劑為低分子右旋糖苷。

作為優選，所述的冷凍干燥為：先在-35℃預凍4小時，然后在-30℃條件下減壓真空干燥15小時，最后在30℃高溫干燥6小時。

作為優選，所述調節pH為6.0-8.0。

所述組合物中的鹽酸法舒地爾晶體的制備方法包括以下步驟：

（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3:1；

（2）取鹽酸法舒地爾原料藥，溶于步驟（1）的體積為鹽酸法舒地爾重量的7倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40℃，攪拌至全部溶解，得到鹽酸法舒地爾溶液；

（3）在攪拌速度195r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸法舒地爾溶液加入到體積為鹽酸法舒地爾重量的10倍的乙醇中，混合，形成混懸液，以15℃/min的速度降溫至-10℃；

（4）進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的鹽酸法舒地爾化合物。

下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明：