[發(fā)明專利]一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510594328.5
• 申請(qǐng)日: 2015-09-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105147699A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉學(xué)鍵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/551
• 分類號(hào): A61K31/551;A61P9/10;A61P25/00;C07D401/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物。

背景技術(shù)

鹽酸法舒地爾（fasudilhydrochloride，1），是日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大學(xué)合作開(kāi)發(fā)的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺拮抗劑，該藥能通過(guò)增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改善腦組織微循環(huán)，保護(hù)缺血腦組織，同時(shí)可拮抗炎性因子，保護(hù)神經(jīng)抗凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國(guó)上市，主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應(yīng)用范圍還將不斷擴(kuò)展，市場(chǎng)前景看好。

由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。然而現(xiàn)有技術(shù)并未提出相應(yīng)的解決方案，現(xiàn)有技術(shù)所涉及的晶型也未對(duì)此進(jìn)行改善。

物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個(gè)重要質(zhì)控指標(biāo)。藥物的多晶型現(xiàn)象對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無(wú)定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。

本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，驚喜地得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：

一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物，所述的組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量份，磷酸二氫鈉0.003-0.007重量份；所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量份，磷酸二氫鈉0.004-0.006重量份。

優(yōu)選地，所述組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量份，磷酸二氫鈉0.005重量份。

優(yōu)選地，所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟：

（1）按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和磷酸二氫鈉，充分混合；

（2）分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。

所述組合物中的鹽酸法舒地爾晶體的制備方法包括以下步驟：

1）將二甲基甲酰胺與水以1:4的體積比配制成混合溶液A；

2）取鹽酸法舒地爾原料藥，加入步驟1）所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的體積與鹽酸法舒地爾的質(zhì)量的比為10ml:1g，攪拌使全部溶解后向所得溶液中加入0.1%g/ml活性炭脫色、過(guò)濾，得到澄清溶液；

3）將異丙醚和異丙醇以3.5:2的體積比配制成混合溶液B；

4）室溫下，在功率為0.8KW的超聲場(chǎng)下向步驟2）所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的5倍，加畢關(guān)閉超聲場(chǎng)，降溫至0℃，靜置3小時(shí)，析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的鹽酸法舒地爾化合物。

固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài)也稱為“同質(zhì)異晶”現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的“同質(zhì)異晶藥物”，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。

現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)鹽酸法舒地爾的晶型，已經(jīng)有不少研究，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來(lái)了困難。