[發明專利]以雌甾為母核的2位或16位取代的查耳酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510577322.7
• 申請日: 2015-09-11
• 公開（公告）號: CN105153259B
• 公開（公告）日: 2017-03-08
• 發明（設計）人: 施秀芳;王淙;張振中;高海英;孫帥軍;路翔;王志豪;楊騰蛟;李鵬;王銘銘;杜昕芮
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J31/00;C07J41/00;A61K31/5685;A61K31/568;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙)41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，主要涉及一類以雌甾為母核的2位或16位取代的查耳酮衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

血管新生(angiogenesis)是指在原來存在的血管結構基礎上通過血管內皮細胞(VEC)的增殖和遷移,從先前存在的血管處以芽生或非芽生(或稱套迭)的形成生成新的毛細血管(capillaries)的過程，也稱之為血管生成。血管新生是胚胎發育、傷口愈合、組織再生和修復所必需的生理變化，但同時也是多種全身和局部疾病的病理基礎。血管新生涉及一個復雜的多步驟過程，包括血管內皮細胞的增殖、遷移、侵蝕及管腔形成等。血管新生過程受到血管新生誘導因子和抑制因子的嚴格調控，正常情況下血管新生誘導因子與抑制因子處于動態平衡(即Hanahen等提出的調控血管平衡的開關系統)。人體內存在多種血管新生誘導因子(如血管內皮細胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、促血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素(angiogenin)等)和多種血管新生抑制因子(如血管新生抑制素(angiostatin)、內皮細胞抑制素(endostatin)、促血管生成素-2(angiopoietin-2)、組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPS)、血小板反應蛋白-1(TSP-1)、遷移抑制因子(MIG)、血小板因子-4(PF-4)等(^[1]金惠銘,李先濤.“血管新生的調控”《中國微循環,》2001,5(2):85-88))。如果這種平衡被打破即可啟動血管生成的細胞信號，從而導致病理性新生血管發生。例如，腫瘤、糖尿病視網膜黃斑病變、風濕性關節炎、血管瘤、牛皮癬、類風濕性關節炎等是常見的血管異常增生引起的疾病。而冠心病、心肌梗死、腦梗塞、血管閉塞性血栓性脈管炎等新血管疾病則是由于血管新生受到抑制而引發的缺血性疾病(^[2]金惠銘,李先濤.“血管新生與疾病”《中國微循環》,2001,5(3):173-177)。

自20世紀70年代Folkman首先提出血管生成理論至今，人們對血管形成的機制己經取得了較大進展。目前，以腫瘤血管生成為靶點，開發血管生成抑制劑在抗腫瘤研究中是一個十分活躍的研究領域，目前大約有30多種抗血管生成新藥處于臨床研究階段(^[3]閻錫蘊.“血管生成及靶向治療”，《醫學分子生物學雜志》,2006,3(5):323-330)。其中，大多數都屬于抗癌藥。此外，還有許多新藥尚處于臨床前評價階段(^[4]周峰，朱駒，呂加國等，“具新生血管抑制及血管阻斷雙重作用的腫瘤血管靶向藥物研究進展”，《藥學進展》，2013，37(1):17-23)。而促血管生成療法(therapeuticangiogenesis)也稱治療性血管新生是近年來用于缺血性疾病的新策略，其研究剛處于起步階段，1997年第一個通過FDA批準的促血管生成藥物上市，重組人血小板源生長因子-BB(rhPDGF-BB，商品名Regranex)已用于治療糖尿病造成的足部潰瘍(^[5]FutregaK.,KingM.,LottW.B.,etal.“Treatingthewholenotthehole:necessarycouplingoftechnologiesfordiabeticfootulcertreatment”《TrendsMol.Med.》,2014,20(3):137-142)。