[發明專利]3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 201510569080.7
• 申請日: 2015-09-09
• 公開（公告）號: CN105085521A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 張占輝;蘆軍;馬翠廷;默麗萍
• 申請（專利權）人: 河北師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 董金國

技術領域

本發明涉及一種有機物合成方法，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法，屬于有機化學合成技術領域。

背景技術

咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物是一種具有顯著生物活性的雜環化合物，具有抗菌、抗病毒、抗結核的性質，是VEGFR2激酶、IGF-1R酪氨酸激酶和ASK1的抑制劑，還具有抗癲癇病的活性。咪唑并[1,2-α]吡啶類衍生物存在于天然產物中，同時是藥理學上重要的有機分子。其中典型的化合物包括阿吡坦、唑吡坦、咪洛芬、奈可吡坦和甲磺苯咪啶。對于咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物的合成，人們研發了多種化學合成方法和路線。例如，以硝基苯乙烯與2-氨基吡啶為原料，以N取代的2-氨基吡啶為原料，以2-氨基吡啶與丙酮，以2-氨基吡啶與丙酮，或以多組分的2-氨基吡啶、芳香醛和異腈為原料，或以多組分的2-氨基吡啶、芳香醛和端炔為原料合成咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物。在咪唑并[1,2-a]吡啶類衍生物的合成中，報道的3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法有限。2012年，Yan等報道在溴化亞銅催化下，用空氣作為氧化劑，2-氨基吡啶和硝基烯烴在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中反應得到了3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(J.Org.Chem.,2012,77,2024?2028)，其反應式如下：

2014年，Xu等人報道用四丁基碘化銨(TBAI)作催化劑，叔丁基氫過氧化物(TBHP)作氧化劑，DMF作溶劑，2-氨基吡啶和硝基烯烴氧化耦合得到了3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(Synlett,2014,25,718–720)，其反應式如下：

Telvekar等人報道，在二氯碘化鈉水溶液作用下，2-氨基吡啶和硝基烯烴在DMF中反應得到了3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(Synlett,2014,25,2636–2638)，反應式如下：

2015年，Itoh等報道在碘催化下，2-氨基吡啶和硝基烯烴在二甲基亞砜(DMSO)中用雙氧化做氧化劑反應合成了3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物(RSCAdv.,2015,5,9591–9593)，反應式如下：

2012年，Yan等報道在溴化亞銅催化下，用空氣作氧化劑，2-氨基吡啶、醛和硝基甲烷三組分反應得到了3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，但反應中用到大量硝基甲烷(Chem.AsianJ.2012,7,2028–2031)。

如上所述，雖然現有技術中公開了制備3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的多種方法，但上述不同的合成方法存在一些缺陷，如使用了有害、不可重復使用的有機溶劑，反應時間長，或者產物收率較低，或使用了價格昂貴的并且不可回收的催化劑，不利于工業化生產。因此針對以上合成方法中的不足，有必要對現有合成方法進行改進。

發明內容

本發明的目的是提供一種原料易得、溶劑可回收利用、反應條件溫和的3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法。

本發明的方法包括以下步驟：

以硝基甲烷、2-氨基吡啶及其衍生物和芳香醛為原料，以磁性碳納米管負載的銅為催化劑，在反應溶劑中，按照硝基甲烷、2-氨基吡啶、芳香醛、催化劑摩爾比為1.1：1：1：0.05，在60-80℃條件下反應2-6小時，制得3-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶。其反應式如下:

本發明的合成方法，催化劑中的銅為氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸亞銅、碘化亞銅、硫氰化亞銅、三氟甲磺酸亞銅、氰化亞銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、硫氰化銅、醋酸銅、硫酸銅、三氟甲磺酸銅、乙酰丙酮銅中的任意一種或多種。

本發明的合成方法，催化劑中的磁性載體為Fe3O4、Fe2O3、NiFeO2、CoFeO2、ZnFeO2、CuFeO2、CuFe2O4中的任何一種或多種。

本發明的合成方法，催化劑中的碳納米管為單壁碳納米管、雙壁碳納米

管、多壁碳納米管、功能化多壁碳納米管中的任何一種或多種。

本發明的合成方法，反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1,4-二氧六環、乙醇、乙腈、甲苯、聚乙二醇中的任何一種或多種，最優選的溶劑為聚乙二醇400，此外，反應溶劑的量沒有特別限制。