[發(fā)明專利]一種利奈唑胺片及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510567368.0
• 申請(qǐng)日: 2015-09-08
• 公開（公告）號(hào): CN105055354B
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊流寬;梁勝群;卓秋琪;袁慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/5377;A61K47/04;A61P31/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種抗菌藥利奈唑胺片及其制備方法。

背景技術(shù)

抗生素是臨床上用于抗感染治療的主要藥物，但是抗生素的大面積使用也增加了細(xì)菌的耐藥性。隨著全球范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥性的加劇，特別是革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌如(MRSA、VRE等)的出現(xiàn)，給臨床的抗感染治療增加了難度，因此，對(duì)細(xì)菌耐藥性研究以及抗耐藥菌抗生素的研發(fā)日趨重要。

利奈唑胺是第一個(gè)人工合成的噁唑烷類抗菌藥，為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，主要用于治療需氧性革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染，其全新的作用機(jī)制避免了利奈唑胺與其他抗菌藥物的交叉耐藥性，已被制備成片劑、注射劑在臨床上廣泛應(yīng)用。利奈唑胺化學(xué)名為(S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，結(jié)構(gòu)式為：

片劑作為口服劑型方便患者使用，利奈唑胺片是該藥物臨床使用最多的劑型。但利奈唑胺臨床用藥劑量大，片劑規(guī)格大，從而影響片劑的溶出，另外，不同晶型的物理性質(zhì)不同，制備方法的不同會(huì)影響片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而影響臨床療效及毒副作用，因此制備片劑要達(dá)到良好的質(zhì)量和療效需要進(jìn)行大量的研究。

CN1208058公開了一種利奈唑胺的片劑處方，該片劑包括利奈唑胺、淀粉、微晶纖維素、選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉漿糊的粘合劑、選自淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑以及選自硬脂酸鎂、硬脂酸的金屬鹽、氫化植物油和滑石的潤(rùn)滑劑。該片劑制備方法繁瑣復(fù)雜，且按該處方制備的片劑體外溶出較慢與原研制劑體外溶出差異較大。

CN 103099792 A公開了一種高載藥量、體外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制備方法，該制備方法包括預(yù)處理、預(yù)混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、壓片、包衣等步驟。該制備工藝工序較多，且使用設(shè)備較多。

CN 103099792 A公開了一種高載藥量、體外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制備方法，該制備方法包括預(yù)處理、預(yù)混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、壓片、包衣等步驟。該制備工藝工序較多，且使用設(shè)備較多。

CN 103505459 A公開了一種利奈唑胺藥物組合物，并提供了利奈唑胺藥物組合物的制備方法。該制備工藝需將二氧化硅及崩解劑內(nèi)外加入，操作工序較多。

CN 103893138 A公開了一種含有Ⅲ晶型利奈唑胺藥片劑，片劑含有利奈唑胺、乳糖、微晶纖維素及崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等其他可藥用的賦形劑。該片劑制備工序較多，且片劑溶出較慢。

CN 104666256 A公開了一種了利奈唑胺片及其制備工藝，該方法制備利奈唑胺片原輔料重量百分比計(jì)為：利奈唑胺1-90％、乳糖20-30％、淀粉5-15％、硬脂酸鎂0.3-2.5％。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該方法用于制備含III晶型利奈唑胺片時(shí)，工序較復(fù)雜且所得片劑體外溶出較慢。

利奈唑胺II晶型最早在WO2001057035中公開，是目前上市應(yīng)用于臨床的利奈唑胺片的原料藥晶型。但I(xiàn)I晶型相比于其他晶型，質(zhì)地疏松、靜電大、易積聚成團(tuán)，不易與輔料混合均勻，可壓性較差，導(dǎo)致制備片劑時(shí)工藝較復(fù)雜，因此需要研究一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法制備溶出度合格、成型性好的II晶型利奈唑胺片。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)制備工藝的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種II晶型利奈唑胺片，其制備方法采用濕法一步制粒的制備工藝，工序少、操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn)，能夠制備得到溶出度合格，成形性好的利奈唑胺片。

本發(fā)明提供了一種II晶型利奈唑胺片及其制備方法，其特征在于，所述利奈唑胺片包含II晶型的利奈唑胺、崩解劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，其中崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮中的一種與膠態(tài)二氧化硅的混合，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素與膠態(tài)二氧化硅的混合，最優(yōu)選羧甲基淀粉鈉與膠態(tài)二氧化硅的混合，膠態(tài)二氧化硅的用量占片重的1～3％；填充劑為微晶纖維素、乳糖與微晶纖維素的混合或淀粉與微晶纖維素的混合，優(yōu)選微晶纖維素；粘合劑為羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素或聚維酮中的一種，優(yōu)選羥丙基纖維素或羥丙甲基纖維素；潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、氫化植物油和滑石粉中的一種，優(yōu)選硬脂酸鎂。

本發(fā)明中利奈唑胺片規(guī)格為600mg，每片總重約800-880mg，優(yōu)選830-850mg。優(yōu)選的處方組成如下：

更優(yōu)選的處方組成如下：

最優(yōu)選的處方組成為：