[發明專利]一種Entresto中間體(S)?5?(聯苯?4?羰基)吡咯烷?2?酮的合成方法

有效

• 申請號: 201510567054.0
• 申請日: 2015-09-07
• 公開（公告）號: CN105130869B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 曾偉;方典軍;杜大鵬;于淼;趙月
• 申請（專利權）人: 曾偉
• 主分類號: C07D207/26
• 分類號: C07D207/26
• 代理公司: 大連格智知識產權代理有限公司21238
• 代理人: 劉琦

1.一種制備Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，制備過程如下：

S1、將(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮溶于有機溶劑中，加入堿源，在50～60℃滴加鹵化芐，升溫至60～80℃，反應3～5小時；HPLC檢測原料(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮小于6％時，停止反應，生成(S)-1-芐基-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮；

所述(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮、有機溶劑、堿源及鹵化芐的摩爾比為1:1～5:1.02～1.10:0.985～1.105；

所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；所述鹵化芐為氯化芐或溴化芐；所述堿源為N，N-二異丙基乙胺或三乙胺；

S2、將反應液降溫至-20～-15℃，加入4-聯苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，反應4～7小時，得到含有(S)-5-([1,1'-聯苯]-4-羰基)-1-芐基吡咯烷-2-酮的混合反應液；

所述4-聯苯基溴化鎂、四氫呋喃與步驟S1所述(S)-1-芐基-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的摩爾比為1.05～1.30:5.25～13:1；

S3、向步驟S2所述的混合反應液中加入脫芐基試劑，進行脫芐基反應1～2小時，收集產物，得到Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。

2.根據權利要求1所述制備Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步驟S1所述反應溫度為80℃，反應4小時。

3.根據權利要求1所述制備Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步驟S3所述脫芐基試劑為鈀試劑加供氫源。

4.根據權利要求3所述制備Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步驟S3所述脫芐基試劑為鈀碳類試劑加供氫源；步驟S3具體為：

向步驟S2所述的混合反應液中加入鈀碳類試劑，通入氫源，15～30℃反應1～2小時后，濾除鈀碳類試劑，真空濃縮至干，得到產品Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮；

所述鈀碳類脫芐試劑與步驟S1所述(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的質量比1:5～10。

5.根據權利要求3所述制備Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步驟S3所述脫芐基試劑為Pd(OH)₂/C-HCOONH₄、Pd/C-H₂或PdCl₂-H₂。

6.根據權利要求1所述制備Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步驟S3所述脫芐基試劑為路易斯酸；步驟S3具體為：

向步驟S2所述的混合反應液中加入路易斯酸，-20～-15℃反應1～2小時后，將反應液滴入到2mol/L HCl水溶液中淬滅反應液，靜置分層，得到水相與有機相；萃取所述水相中的產物，將萃取相與所述有機相合并，干燥，得到Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮；

其中所述路易斯酸與步驟S1所述(S)-5-(嗎啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮的摩爾比為1.2～1.5:1；所述2mol/L HCl水溶液與路易斯酸試劑的質量比為15～20:1。

7.根據權利要求1所述制備Entresto中間體(S)-5-(聯苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的方法，其特征在于，步驟S3所述脫芐基試劑為AlCl₃或TiCl₄。