[發(fā)明專利]組合物82083001030527及其在抗慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510564615.1
• 申請日: 2015-09-08
• 公開（公告）號: CN105055414A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱磊磊
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州賀澳德生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4545
• 分類號: A61K31/4545;A61P11/00;A61P29/00;C07D313/06;A61K31/335
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領(lǐng)域，具體涉及組合物82083001030527、制備方法及其用途。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一種全球范圍內(nèi)常見的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2020年，COPD將在全球疾病發(fā)病中排名第五，死亡原因中排名第三。

COPD是一種不完全可逆的氣流受限特征的疾病，與肺部對有害氣體或有毒顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，其慢性炎癥反應(yīng)遍及氣道、肺實質(zhì)和肺血管。參與COPD的細胞有中性粒細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞等炎性細胞，當細胞被激活后釋放多種炎性介質(zhì)，如白三烯B₄(LTB₄)、白細胞介素8(IL-8)、RANTES、Eotaxin、腫瘤壞死因子α(TNFα)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等，參與肺實質(zhì)破壞、肺血管等炎癥反應(yīng)。病理變化特征表現(xiàn)為肺泡腔炎性細胞(如巨噬細胞)浸潤、小支氣管和細支氣管周圍灶性炎性細胞浸潤，肺組織邊緣肺泡腔擴張、破壞，肺泡壁變寬，其上皮細胞腫脹、變圓、部分脫落。COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關(guān)，但定義上有所不同，支氣管哮喘與特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其氣流受限具可逆性(與慢性氣管炎合并時會出現(xiàn)氣流受限不完全可逆)。現(xiàn)在尚無藥物能遏制COPD病情的進行性發(fā)展，其藥物治療的研究進展相當緩慢，目前臨床常常將治療哮喘的藥物用于治療COPD，由于COPD的發(fā)病機制不同于哮喘，難以取得滿意的療效。

從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。

本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表(MengShaoetal.,2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040–5043)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物82083001030527并對該組合物抗慢性阻塞性肺病活性進行了評價，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一個新的組合物82083001030527，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為90％和10％。

本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

長期吸煙是最常見的人類COPD致病因素，我們實驗室用香煙誘導模擬小鼠COPD模型，擬研究本發(fā)明組合物對香煙誘導的小鼠COPD的緩解作用。

本發(fā)明目的在于提供本發(fā)明組合物在制備抗COPD疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物在劑量10mg/kg下灌胃給藥，對香煙誘導的COPD小鼠BALF中炎性細胞因子TNFα的生成有抑制作用；對趨化因子RANTES的分泌有抑制作用；對BALF中的炎性細胞的募集有抑制作用。

以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1化合物PsiguadialA的制備

化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照MengShao等人發(fā)表的文獻(MengShaoetal.,2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040–5043)的方法。

實施例2PsiguadialA的O-溴乙基衍生物(II)的合成