[發(fā)明專利]一種4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510561253.0
• 申請(qǐng)日: 2015-09-06
• 公開（公告）號(hào): CN105237422A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬科鋒;任玉;潘雄飛;吳佳婷;徐同強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C229/64
• 分類號(hào): C07C229/64;C07C227/16
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專利中心 32203
• 代理人: 朱顯國(guó);鄒偉紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種必利藥物的中間體4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)代社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日益激烈與生活節(jié)奏的不斷加快促使了人們的精神日益緊張，以及生活水平的提高與飲食結(jié)構(gòu)的改變等諸多因素導(dǎo)致了胃腸動(dòng)力障礙性疾病在世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高，發(fā)病人群也日漸普遍增多，嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量。胃腸動(dòng)力障礙性疾病除了功能性與器質(zhì)性胃腸病外，全身性疾患如一些代謝、內(nèi)分泌、自身免疫性疾病等也常引起胃腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂。胃腸運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)機(jī)制非常復(fù)雜，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用、腸神經(jīng)系統(tǒng)的作用以及眾多神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)調(diào)節(jié)物的調(diào)節(jié)，是消化道最重要的功能之一。

促腸胃動(dòng)力藥物是主要的治療措施，開發(fā)新型的促腸胃動(dòng)力藥物一直是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)課題。4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸是幾種必利類鎮(zhèn)吐藥、胃動(dòng)力藥的共同重要中間體，包括氯波必利、西沙必利、林托必利、達(dá)佐必利、哌氯必利、扎考必利等。其中西沙必利的臨床作用最為突出，能使早飽、腹脹、上腹痛、惡心等多種消化道癥狀有明顯改善；且相比于其他胃動(dòng)力藥，西沙必利的毒副作用更小，多數(shù)病人對(duì)其可以耐受，是一種安全、有效的促動(dòng)力藥物；除了治療嘔吐，其對(duì)治療功能性便秘也有良好的臨床療效。

現(xiàn)有文獻(xiàn)中一般采用分步甲基化的方法將對(duì)氨基水楊酸的酚羥基和羧基分別進(jìn)行甲基化，即先在酸溶液中用甲醇使羧基甲基化，再用乙酸酐對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，然后在堿性條件下用硫酸二甲酯使酚羥基變?yōu)榧籽趸４思谆椒ㄟ^程繁瑣，整個(gè)合成路線較長(zhǎng)，所需原料較多，雜質(zhì)難以去除，產(chǎn)品純度不高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的合成方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是：一種4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸的制備方法，包括如下步驟：

(1)將對(duì)氨基水楊酸和氫氧化鉀混合于丙酮溶液中攪拌，降溫至20-30℃，逐步滴加硫酸二甲酯后，繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸去除溶劑，并用水溶解，再使用乙酸乙酯萃取，最后旋蒸得到固體，干燥，得到4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

(2)將4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯與N-氯代琥珀酰亞胺在65-75℃的DMF溶液中進(jìn)行攪拌反應(yīng)后，趁熱倒入冰水中析出固體，過濾烘干得到4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

(3)將5-氯-4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯與氫氧化鉀在甲醇和水的混合溶液中攪拌并回流反應(yīng)，再加入活性炭進(jìn)行脫色回流20-40分鐘，結(jié)束后過濾去掉活性炭，并把旋蒸去除溶劑，再加入水，調(diào)節(jié)PH值至5±0.2，白色固體從水溶液中析出，過濾，得到最終產(chǎn)物4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸。

步驟(1)中，反應(yīng)時(shí)間為5-6個(gè)小時(shí)。

步驟(2)中，4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯與N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1：1，攪拌反應(yīng)時(shí)間為3-4個(gè)小時(shí)。

步驟(3)中，5-氯-4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯與氫氧化鉀的摩爾比為1：2.2，甲醇和水的混合溶液中甲醇和水的體積比為5：2，回流反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)，調(diào)節(jié)PH值采用滴加3mol/L稀鹽酸。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所采用的合成方法有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)采用硫酸二甲酯直接對(duì)酚羥基和羧基進(jìn)行甲基化，為防止硫酸二甲酯完成第一次甲基化反應(yīng)后生成的硫酸氫甲酯活性降低而影響第二次甲基化反應(yīng)，采用緩慢滴加硫酸二甲酯的方法，使其不斷添加到反應(yīng)體系中，既保證了反應(yīng)正向進(jìn)行的速率，同時(shí)防止硫酸二甲酯用量太大和氨基發(fā)生副反應(yīng)，從而避免了分步甲基化路線長(zhǎng)、投入多、產(chǎn)率低的缺點(diǎn)。

(2)該工藝方法路線設(shè)計(jì)合理簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化操作，原料與設(shè)備投入成本低廉，產(chǎn)率及產(chǎn)品質(zhì)量高，能有效降低其生產(chǎn)成本，為以4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸作為中間體的必利類藥物提供了一種新的工業(yè)化生產(chǎn)思路。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1目標(biāo)產(chǎn)物的氫譜圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的整個(gè)合成路線如下：

實(shí)施例1：