[發(fā)明專利]有恒定高暴露水平的奧曲肽貯庫(kù)制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510542237.7
• 申請(qǐng)日: 2009-12-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105031607A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·阿爾海姆;H·彼得森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/08
• 分類號(hào): A61K38/08;A61K47/34;A61K9/16;A61K9/00;A61K45/00;A61P43/00;A61P35/00;A61P1/12
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本申請(qǐng)是中國(guó)專利申請(qǐng)200980150314.7的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日是2009年12月14日，名稱是“有恒定高暴露水平的奧曲肽貯庫(kù)制劑”。

本發(fā)明涉及包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽及某些線形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑。

本發(fā)明的這些藥物組合物意欲用于特別是肢端肥大患者的長(zhǎng)期維持治療以及與惡性類癌瘤和作用于血管的腸肽瘤(血管活性腸肽瘤)有關(guān)的嚴(yán)重腹瀉和潮紅的治療。

肽類藥物通常全身性施用，例如經(jīng)胃腸道外施用。但是，胃腸道外施用可能是疼痛的并可引起不適，尤其對(duì)于反復(fù)每日施用而言如此。為了將給患者注射的次數(shù)減到最小，藥物應(yīng)當(dāng)作為貯庫(kù)制劑施用更有利。使用可注射貯庫(kù)制劑的共同缺點(diǎn)是在整個(gè)釋放過(guò)程中血漿水平的波動(dòng)，例如峰水平高以及血漿水平接近于零。

本發(fā)明現(xiàn)提供了固體提供高暴露水平的改善的貯庫(kù)制劑。另外，本發(fā)明的貯庫(kù)制劑迅速地達(dá)到暴露水平，即，具有短的遲滯相甚至沒(méi)有遲滯相。本發(fā)明的貯庫(kù)制劑包含作為活性成分(原料藥)的奧曲肽或其可藥用鹽。奧曲肽是具有下式的促生長(zhǎng)素抑制素類似物：

活性成分可以是奧曲肽的可藥用鹽形式，例如與如無(wú)機(jī)酸、聚合酸(polymericacid)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如與鹽酸、乙酸、乳酸、枸櫞酸、富馬酸、丙二酸、馬來(lái)酸、酒石酸、門冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或撲酸(雙羥萘酸)形成的酸加成鹽。酸加成鹽可以作為單價(jià)或二價(jià)鹽而存在，這例如取決于加入的是1個(gè)還是2個(gè)酸當(dāng)量。優(yōu)選奧曲肽的撲酸單鹽。

為了有效地控制肢端肥大患者的hGH和IGF-1水平，要求至少1.5ng/ml、1.8ng/ml或2ng/ml的恒定高水平的奧曲肽血漿水平以控制疾病(治療靶血漿濃度)。已證實(shí)，建立一種能在延長(zhǎng)的時(shí)間實(shí)現(xiàn)這樣高的血漿水平的PLGA貯庫(kù)制劑是非常有挑戰(zhàn)性的。迄今為止，所描述的奧曲肽貯庫(kù)制劑還沒(méi)有能夠在50天以上的延長(zhǎng)的時(shí)間里在12mg/kg體重劑量的家兔(雄性新西蘭白兔(Hsdlf，新西蘭)，到達(dá)時(shí)(Harlan荷蘭)～3kg±20％)中符合靶血漿水平。已描述了包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽和聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的緩釋制劑，例如，在GB2265311或WO2007/071395中。但是，現(xiàn)有技術(shù)制劑顯示出如圖1中所述的批1-2的長(zhǎng)階段的低水平(“遲滯相”)，和/或如圖1中所述的批1-2和1-3的擴(kuò)散控釋和溶蝕控釋之間的“谷”。

現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明，包含兩種不同的具有丙交酯∶乙交酯共聚單體(L∶G)比例75∶25和不同粘度的線形PLGA聚合物制劑提供了有利的釋放曲線，特別是在遲滯相或谷方面。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的制劑能夠在例如至少50天的延長(zhǎng)的時(shí)間段里提供至少1.5ng/ml、1.8ng/ml或2ng/ml的持續(xù)高的奧曲肽血漿水平。因此，在持續(xù)時(shí)間里有利的釋放曲線對(duì)緩釋制劑特別適宜，其與目前上市的每28天施用一次的奧曲肽緩釋制劑(也稱作)相比，可應(yīng)用更長(zhǎng)時(shí)間。

一方面，本發(fā)明提供了包含L∶G比例均為75∶25但具有不同的固有粘度的兩種不同PLGA聚合物混合的奧曲肽貯庫(kù)制劑。不同的聚合物優(yōu)選具有不同的端基，例如酯基和羧基端基。所述制劑在家兔中肌內(nèi)(i.m.)注射后在至少50天、優(yōu)選至少2個(gè)月顯示出恒定的高暴露。此外，本發(fā)明的貯庫(kù)制劑至達(dá)到治療靶水平時(shí)顯示出短的遲滯相。對(duì)于單次注射，本發(fā)明制劑的在初始釋放和達(dá)到治療靶血漿濃度之間的典型遲滯相短于12天，例如在4至12天或6至10天。

藥物的粒度分布影響藥物從貯庫(kù)形式中的釋放性質(zhì)。用于制備貯庫(kù)制劑的藥物是結(jié)晶或無(wú)定形粉末形式。優(yōu)選粒度為約0.1微米至約15微米(99％＞0.1微米，99％＜15微米)、優(yōu)選1至小于約10微米(90％＞1微米，90％＜10微米)的無(wú)定形粉末。藥物優(yōu)選經(jīng)過(guò)微粉化過(guò)程以呈現(xiàn)所需的粒度分布。

本發(fā)明還提供了包含作為活性成分的奧曲肽或其可藥用鹽的緩釋藥物組合物(貯庫(kù)制劑)，所述的奧曲肽或其可藥用鹽被加入在例如微粒、植入物或半固體制劑形式的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)的基質(zhì)中。