[發明專利]一種脂質體藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201510537307.X
• 申請日: 2015-08-27
• 公開（公告）號: CN105030681B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 應雪;軒亞茹;王亞華;朱佳
• 申請（專利權）人: 石河子大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/12;A61K31/473;A61K47/24;A61K47/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢,王春霞

技術領域

本發明涉及一種脂質體藥物及其制備方法，屬于治療腦腫瘤藥物研究領域。

背景技術

腦膠質瘤作為惡性腫瘤，是中樞神經系統腫瘤中最為常見但也最致命的一種，已經成為癌癥死亡的十大因素之一，患者的平均存活時間只有14.6個月，其中五年生存率不超過5％，嚴重危及人們的生命和健康。對于腦膠質瘤的治療臨床上通常采用手術治療、放射治療和化學藥物治療等方案，然而患者的預后效果普遍很差。腦膠質瘤具有強浸潤性的特點，可以快速地浸潤和破壞正常腦組織結構，手術不能完全切除腫瘤組織，因而無法完全治愈腦膠質瘤。放射治療由于自身治療精度的限制也不能完全清除腦膠質瘤細胞，并且該方法副作用大，對正常細胞的損傷明顯。化學藥物治療效果不理想的主要原因在于大部分的化療藥物不能有效的透過血腦屏障——血腦屏障(BBB)是一種高度選擇性滲透屏障，由大腦毛細血管內皮細胞的緊密連接形成，可以阻止溶質和化療藥物透過，因此臨床上腦膠質瘤患者化療預后效果極差。

在近年來的腫瘤相關研究和治療中，越來越多的實驗數據與臨床資料表明很多腫瘤在腫瘤發生發展上起源于為數不多的一小群細胞——腫瘤干細胞。腫瘤干細胞，是腫瘤中一小部分具有自我更新、無限增殖及多向分化潛能的特殊細胞群體，通過不均一分裂能夠產生與上一代完全相同的子代細胞及不同表型的腫瘤細胞，并在體內形成新的腫瘤，促成腫瘤的異質性和多樣性。由于傳統的抗腫瘤藥物都是作用于腫瘤干細胞下游不同分化程度的腫瘤細胞，對于分化程度較低但具有無限增殖潛能的腫瘤干細胞非常不敏感，因而雖然大多數腫瘤患者都可以達到臨床緩解，但不難想象由于缺乏有效的干細胞靶向藥物而導致耐藥和復發現象。因此，在腫瘤疾病的靶向治療中，腫瘤干細胞已經成為備受關注的藥物設計與篩選的靶點。

發明內容

本發明的目的是提供一種脂質體藥物及其制備方法。本發明采用修飾后的載藥脂質體前體或靶向脂質體制備治療腦腫瘤藥物，具有靶向血腦屏障的功能，并能穿過血腦屏障的能力進而達到病灶部位；本發明將姜黃素和奎納克林包載到靶向脂質體中，兩藥合用在提高抗腫瘤作用的同時，增強其對腫瘤細胞及其干細胞的促凋亡作用。

本發明提供的治療腦腫瘤具有雙重活性成分的脂質體藥物，該藥物的活性成分由靶向脂質體包載脂溶性活性藥物和水溶性活性藥物組成；

所述靶向脂質體為脂質體的表面上氨基被4-氨基苯-α-D-吡喃甘露糖苷修飾。

上述脂質體藥物中，所述脂溶性活性藥物為姜黃素(Curcumin，CUR)；

所述姜黃素與所述脂質體的質量比可為1：35～45，具體可為1：40；

在所述靶向脂質體中，所述姜黃素的包封率可為94.22～96.28％；

所述水溶性活性藥物為奎納克林(Quinacrine，QC)；

所述奎納克林與所述脂質體的質量比可為1：43～53，具體可為1：48；

在所述靶向脂質體中，所述奎納克林的包封率可為93.28～93.54％；

所述脂質體藥物的粒徑可為119.53～119.87nm；

所述4-氨基苯-α-D-吡喃甘露糖苷與所述脂質體的質量比可為1：38.7～39.1；

所述脂質體由下述質量份的原料制成：卵磷脂108～109份、膽固醇27～28份、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺29.5～30.5份和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基2.5～3.5份。

上述的脂質體藥物的制備方法，包括如下步驟：1)將所述脂質體包載所述脂溶性活性藥物；

2)將步驟1)得到的脂質體用4-氨基苯-α-D-吡喃甘露糖苷修飾；

3)將步驟2)得到的脂質體包載所述水溶性活性藥物，即得到所述治療腦腫瘤具有雙重活性成分的脂質體藥物。

本發明還提供了一種載藥脂質體前體，該前體由靶向脂質體和其包載的脂溶性活性藥物組成；

所述靶向脂質體為脂質體的表面上氨基被4-氨基苯-α-D-吡喃甘露糖苷修飾。

上述的前體中，所述4-氨基苯-α-D-吡喃甘露糖苷與所述脂質體的質量比為1：38.7～39.1；

所述脂質體由下述質量份的原料制成：卵磷脂108～109份、膽固醇27～28份、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺29.5～30.5份和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基2.5～3.5份；

所述脂溶性活性藥物為姜黃素；

所述姜黃素與所述脂質體的質量比為1：35～45；

在所述靶向脂質體中，所述姜黃素的包封率為94.22～96.28％。