[發明專利]尼洛替尼鹽酸鹽的新晶型及其制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201510528281.2
• 申請日: 2015-08-25
• 公開（公告）號: CN106478603B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 張亮;董淑求;江超;周炳城;喬智濤;劉樂鵬
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/506;A61P35/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及尼洛替尼鹽酸鹽的新晶型及其制備方法和醫藥用途。具體地，本發明涉及結構式如式(I)所示的尼洛替尼鹽酸鹽的新晶型，本發明的晶型新穎且非常適合藥用，能夠保障最終制劑產品的質量及患者用藥安全。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及尼洛替尼鹽酸鹽，化學名稱為4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽的新晶型及其制備方法。

背景技術

4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(尼洛替尼鹽酸鹽)是BCR-ABL激酶抑制劑，能結合并穩定ABL蛋白激酶區域的非活性構象，慢性髓性白血病治療藥物，該藥物的結構如(I)所示：

專利CN101228150A公開了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型。其中包括二水合物晶型A和與其相關的晶型A'、A”；一水合物晶型B和與其相關的晶型B'、S_B、S_B”；另一種一水合物晶型C和與其相關的晶型C'、S_C；晶型D和二甲基甲酰胺溶劑合物晶型S_E。

專利CN101228150A公開了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽多晶型的制備方法及其多晶型之間相互轉換的條件。

專利CN101516344A公開了鹽酸鹽一水合物晶型B的膠囊劑組合物，并在實施例1中表明“由于尼洛替尼鹽酸鹽一水合物的輕微的吸濕趨勢，預期填充的硬明膠膠囊殼將隨著時間而變形”；實施例1還公開了“為了獲得穩定性，膠囊的含水量應當很低以至于在80℃下將膠囊干燥10分鐘，失重應當低于3.0％”。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式(1)所示的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽的新晶型，本發明命名其為晶型E，以及該晶型的制備方法。

本發明的晶型X-射線粉末衍射圖中存在以下特征峰：5.7°、9.8°、15.0°、17.3°、22.3°、25.9°和27.6°±0.2°(2θ角度)，特別優選的，其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽晶型E差示掃描量熱分析(DSC)在溫度約264℃時出現一個吸熱峰，如圖2所示。

本發明提供了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽晶型E，加熱至接近170℃時失重約0.32％、280℃時失重約5.6％，其熱重分析(TGA)如圖3所示。

本發明提供了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽晶型E進行水分檢測，其水分值為0.5％，表明晶型E為無水晶型。

本發明的另一目的在于提供4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺鹽酸鹽晶型E的制備方法，其特征在于，其制備方法包括如下步驟：將4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺和有機溶劑加入反應容器，高溫下加入鹽酸/有機溶劑混合液，溶清后靜置析晶得到。