[發明專利]一種恩他卡朋A型晶的制備方法

在審

• 申請號: 201510522323.1
• 申請日: 2015-08-25
• 公開（公告）號: CN105061259A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 王飛;鄧祥林;羅禮平;代毅;謝僑;余佳;黃燕梅;劉小偉
• 申請（專利權）人: 重慶植恩藥業有限公司
• 主分類號: C07C255/41
• 分類號: C07C255/41;C07C253/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及一種恩他卡朋A型晶的制備工藝，該晶型為恩他卡朋的藥用晶型。

背景技術

恩他卡朋屬于兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑，它是一種可逆的、特異性的、主要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多巴制劑同時使用。本品通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝為3-氧位-甲基多巴（3-OMD），這使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了腦內可利用的左旋多巴總量，這種作用已在臨床試驗中得到證實。臨床試驗顯示，左旋多巴加用本品可延長開的時間達16%，縮短關的時間達24%。本品主要抑制周圍組織中的COMT。紅細胞內的COMT抑制作用與本品的血漿濃度密切相關，而體現了COMT抑制作用的可逆性。

同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效，該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進行研發以及審評時，應對其晶型分析予以特別的關注。

專利國際申請WO2007135406A2公開的恩他卡朋晶型有α型、β型、γ型、ε型、δ型、ζ型，美國專利US5135950A公開的恩他卡朋晶型有A型晶，專利國際申請WO2005066117A1公開的恩他卡朋晶型有C型、D型，美國專利申請US2008076825A1公開的恩他卡朋晶型有E型，中國專利申請CN200880004234.6公開了恩他卡朋G型晶。

Orion-yhtym?公司在美國專利US5135950A中公開了恩他卡朋A型晶的制備方法，其主要制備工藝如下：

將恩他卡朋粗品加入含有1%氫溴酸的乙酸中，加熱至回流溶解。緩慢降溫至20℃，保溫攪拌20小時，再降溫至15℃，保溫攪拌6小時，抽濾，用乙酸及甲苯洗滌，45℃減壓干燥，收率80%。

該方法使用的溶劑對人體的刺激性強，毒性大，析晶時間長，造成生產成本過高等缺點。

發明內容

本發明人在恩他卡朋A型晶的制備過程中，發現采用醇類或含水醇類，替代含有1%氫溴酸的乙酸對產品進行重結晶，不僅得到恩他卡朋A型晶，而且，僅需在溶解樣品后自然降溫、冷卻、過濾即得目標產物，克服了現有技術用刺激性強的溶劑溶解、冷卻，析晶26小時，過濾等操作才能獲得目標產品，生產周期長，對人體的刺激性強，生產成本較高。

本發明的目的是提供一種用制備恩他卡朋A型晶的新方法，該方法大幅縮短了后處理時間，縮短了生產周期，降低了生產綜合成本及溶劑對人體的刺激性，更適宜工業化生產。同時，本方法通過控制降溫速度消除了US5135950A使用低碳數醇類產生的混晶現象，所得產品的X衍射數據、紅外吸收數據與US5135950A完全吻合，確認了產品的晶型為A型晶。

具體而言，本發明提供了一種用于恩他卡朋A型晶的制備方法，其包括以下步驟：

a.C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇加熱溶解恩他卡朋粗品；

b.降溫，冷卻，進行抽濾，減壓干燥。

在本發明的實施方案中，本發明提供的用于恩他卡朋A型晶的制備方法，其中，步驟a中所述的C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇中的C1-C4烷醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或正丁醇，優選地，選自甲醇、乙醇、正丙醇、或異丙醇。所述含水的C1-C4烷醇是指70-99體積%的C1-C4烷醇水溶液，優選地為80-99體積%的C1-C4烷醇水溶液，特別優選地為95體積%的乙醇水溶液。

在本發明的實施方案中，本發明提供的用于恩他卡朋A型晶的制備方法，其中，步驟a中恩他卡朋粗品可根據CN200880004234.6實施實例制備得到。

在本發明的實施方案中，本發明提供的用于恩他卡朋A型晶的制備方法，其中，步驟a中C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇體積與恩他卡朋粗品的重量比為7~20：1。

在本發明的實施方案中，本發明提供的用于恩他卡朋A型晶的制備方法，其中，步驟a中加熱的溫度為50-100°C，優選地，加熱溫度至C1-C4烷醇或含水的C1-C4烷醇的回流溫度。

在本發明的實施方案中，本發明提供的用于恩他卡朋A型晶的制備方法，其中，步驟b的降溫為30~40min降溫至20-40°C，20~35min內再冷卻至-5°C至15°C，優選地為0-10°C。

在本發明的實施方案中，本發明提供的用于恩他卡朋A型晶的制備方法，其中，步驟b減壓干燥的溫度為35~60°C。