[發明專利]一種奧貝膽酸晶型I及其制備方法、藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201510520721.X
• 申請日: 2015-08-19
• 公開（公告）號: CN105175473B
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 周月廣;李光州;黃滔;羅清鋒;馬小玲;汪華;吳起娟;王秀杰
• 申請（專利權）人: 麗珠醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P9/00;A61P1/16;A61P3/06;A61P9/10;A61P31/14
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明涉及奧貝膽酸(Obeticholic Acid)的晶型I(如下圖)及其制備方法；其制備方法包括以下步驟：形成奧貝膽酸在有機溶劑中的溶液，所述有機溶劑選自鹵代烷烴或酯，揮發至干，得到所述的晶型I；與奧貝膽酸已知的固態形式相比，本發明的新晶型在穩定性，工業化生產等方面具有優勢；本發明還涉及所述新晶型I的藥物組合物及在制備用于治療和/或預防FXR介導調節障礙、心血管疾病或膽汁淤積性肝病，及高HDL膽固醇、高甘油三酯和纖維變性疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物化學結晶技術領域。具體而言，涉及一種奧貝膽酸晶型I，還涉及所述晶型I的制備方法、其藥物組合物和用途。

背景技術

奧貝膽酸，是一種法尼醇X受體(farnesoid X receptor)強效激動劑，在調節膽汁酸水平中發揮作用。動物試驗已證明其改善胰島素抵抗(IR)和減輕肝臟脂肪含量的作用。后期臨床試驗表明，奧貝膽酸對主要發生在中年婦女中的一種罕見肝臟疾病體征有明顯的改善，降低了患者的肝移植需求及死亡風險，另外，其還用于治療非酒精性脂肪肝炎。

奧貝膽酸是一種鵝脫氧膽酸衍生物，其化學名稱為6-乙基鵝去氧膽酸，英文名稱為Obeticholic Acid，又名OCA，其結構式如下：

在藥品處方前研究階段，常常需要根據藥物的性質以及目標制劑的要求來選擇藥物的固體形態。藥物固體形態的不同會導致理化性質，如穩定性、溶解度、溶出度、吸濕性等的不同，進而影響其藥效和藥理毒理作用，藥物固體形態的選擇是制劑研究中要考慮的重要因素，因此需要尋找一種穩定性高的奧貝膽酸晶形。

專利文獻WO2013192097A1公開了奧貝膽酸的晶形1(無定型)、晶形A、晶形C、晶形D、晶形F和晶形G，其中晶形A、C、D為含有水和一定范圍有機溶劑的混合型水合物/溶劑化物的晶形，上述晶型仍存在穩定性較差的的問題，晶形F、G制備過程中使用硝基甲烷、乙腈等溶劑，污染環境。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種奧貝膽酸新晶型I。本發明涉及的晶型I具有穩定性更高的特點。本發明還涉及所述晶型I的制備方法、其藥物組合物和用途。

根據本發明的目的，本發明提供奧貝膽酸的晶型I是一個無水物，其結構式如下所示：

在本發明的一個實施方案中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在以下位置具有特征峰：5.1±0.2°、5.4±0.2°、6.3±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°和19.4±0.2°。

在本發明優選的一個實施方案中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在以下位置具有特征峰：4.2±0.2°、5.1±0.2°、5.4±0.2°、6.3±0.2°、9.4±0.2°、10.2±0.2°、12.5±0.2°、12.7±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、16.7±0.2°和19.4±0.2°。

在本發明更優選的一個實施方案中，使用Cu-Kα輻射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在以下位置具有特征峰及其相對強度：

非限制性地，所述晶型I的一個典型實例具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。

所述晶型I的單晶，在100K的溫度下進行測量，具有以下的單晶晶胞參數：軸長為二面角為α＝92.788(2)°，β＝90.398(2)°，γ＝97.281(2)°；空間群：P1(1)；每個晶胞內含8個奧貝膽酸分子；晶胞體積為晶胞密度為0.825505g/cm³；Flack參數為0.018(136)。