[發明專利](2S,3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成方法

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• 申請號: 201510520072.3
• 申請日: 2015-08-24
• 公開（公告）號: CN105152959A
• 公開（公告）日: 2015-12-16
• 發明（設計）人: 張華;陳民章;劉建風;張靜濤;包巍巍;張峰;季愛飛;鄧少勝;許紅梅;阮洪亮
• 申請（專利權）人: 上海合全藥業股份有限公司;上海合全藥物研發有限公司
• 主分類號: C07C237/04
• 分類號: C07C237/04;C07C231/12;C07C231/20
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

1.(2S,3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下步驟：

步驟一，是將化合物SM環氧化生成化合物A，反應式如下：

；

步驟二，是將化合物A與二取代胺進行開環氧反應生成化合物B；所述二取代胺結構式如下：

，R₁，R₂為氫或取代芐基中的一種；反應式如下：，

步驟三，是將化合物B氫化生成化合物C(2S,3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺和(2R,3R)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺的消旋體；

，

步驟四，是將化合物C用取代氨基酸拆分，所述取代氨基酸結構如下：

，R₃為取代芳烴或取代芐基中的一種；R₄為取代芳烴、取代芐基或取代卞氧羰基中的一種；反應式如下：，

步驟五，是將化合物D通過鹽酸游離生成化合物E(2S,3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽，反應式如下：

，R₃為取代芳烴或取代芐基中的一種；R₄為取代芳烴、取代芐基或取代卞氧羰基中的一種。

2.根據權利要求1所述的(2S,3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是：所述二取代胺為二芐胺，所述取代氨基酸為Cbz-D-苯甘氨酸。

3.根據權利要求1所述的(2S,3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是：

所述步驟一，環氧氧化的試劑為間氯過氧苯甲酸或雙氧水，環氧化反應的溫度為20-60℃；反應的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；

所述步驟二，開環氧化反應的溫度為80-120℃；化合物A與二取代胺反應的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；

所述步驟三，氫化試劑為氫氣，甲酸銨或甲酸中的一種；催化劑為Pd/C，氫氧化鈀等金屬鈀催化劑；二氧化鉑等鉑催化劑；雷尼鎳等鎳催化劑或金屬銥催化劑中的一種；氫化反應溫度為20-60℃；氫化反應溶劑二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；

所述步驟四，反應溫度為20-80℃；化合物C與拆分試劑反應的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；

所述步驟五，反應溫度為20-70℃，溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種。

4.根據權利要求3所述的(2S,3S)-3-氨基-N-環丙基-2-羥基己酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是：

所述步驟一，環氧氧化的試劑為雙氧水，反應的溶劑為乙腈；

所述步驟二，化合物A與二取代胺反應的溶劑為甲苯；

所述步驟三，氫化試劑為氫氣；催化劑為Pd/C；氫化反應溶劑為氯仿和異丙醇混合溶劑；

所述步驟四，化合物C與拆分試劑反應的溶劑為乙醇或丙酮；

所述步驟五，溶劑為丙酮。