[發明專利]一種治療幽門螺桿菌所引起潰瘍的復方片劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201510517371.1
• 申請日: 2015-08-21
• 公開（公告）號: CN105106162A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發明（設計）人: 朱義;王一茜;杜書良
• 申請（專利權）人: 四川百利藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/65;A61P31/04;A61P1/04;A61K31/4164;A61K31/194
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及治療幽門螺桿菌（HP）感染引起的胃及十二指腸潰瘍等，以根除幽門螺桿菌的復方片劑及其制備方法。

背景技術

幽門螺桿菌（HP）從被發現到現在已有20年的歷史，隨著大量的研究發現，HP感染是B型慢性胃炎的重要病因，并且與消化性潰瘍的發病有密切關系。現有潰瘍治療方案導致了高復發率，如果患者接受短期抑酸治療而沒有根除幽門螺桿菌的話，胃及十二指腸潰瘍的1年復發率分別約為40%和80%。而根除幽門螺桿菌能減少潰瘍的復發率，研究表明在根除了幽門螺桿菌的患者中，消化性潰瘍的1年復發率僅為2%。

枸櫞酸鉍鉀+甲硝唑+鹽酸四環素+奧美拉唑具有被用作根除幽門螺桿菌一線治療的潛力，北美III期臨床試驗中按試驗方案分析顯示，該聯合用藥方案的根除率為92%，按治療意圖分析根除率為88%。但為了進行這種四聯療法，患者必須服用4個瓶中的片劑和膠囊劑，有的1天4次服，有的1天2次或1天1次服，順應性非常差。若將其制備為復方制劑，能夠在一定程度上增加患者的可接受性和順應性，減少了誤服、漏服等現象，且大大降低生產成本，縮短療程，治療簡便。

國內外大量的臨床應用證明，鉍劑與兩種抗菌藥物聯合使用可以非常有效地根除耐甲硝唑幽門螺桿菌，還可用于耐克拉霉素幽門螺桿菌感染的患者。其中，枸櫞酸鉍鉀/甲硝唑/鹽酸四環素聯合使用不僅對HP根除率可達80%-90%，而且還可降低HP對各組分單獨使用時的耐藥發生率。枸櫞酸鉍鉀在胃酸的作用下迅速崩解并形成微小的膠態物質與潰瘍面的蛋白質緊密結合，形成致密、均勻的保護膜，防止胃酸和胃蛋白酶對潰瘍面的侵蝕并能促進內源性前列腺素的生成，促進上皮細胞的再生，從而加速潰瘍組織的自身修復，同時還有較強的殺滅HP的作用。甲硝唑與鹽酸四環素對厭氧菌及HP有殺滅作用，使根除HP的作用增強。

發明內容

本發明的目的在于針對國內有關HP根除治療方案的不理想，提供一種治療幽門螺旋桿菌所引起潰瘍的復方片劑及其制備方法。

本發明原料中鹽酸四環素為黃色結晶性粉末，有引濕性；遇光色漸變深；含鋁、鈣或鎂的抗酸劑，含鐵、鋅或碳酸氫鈉的制劑，牛奶或乳制品均可破壞四環素的吸收；且與鉍相互作用，預計四環素的全身性吸收減少。因此，將三種原料直接同時投料壓制的片劑其有關物質增加且利用度低，采用壓制包芯片，且在內芯片和外層片之間包隔離衣，能夠有效的隔斷主藥間的相互作用,提高藥物的生物利用度，達到更好的臨床療效。

處方包括：三種主藥、填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑和包衣材料。

所述填充劑選自：微晶纖維素、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精等，選取其中一種或多種。

崩解劑選自：低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯比咯烷酮（交聯聚維酮）、交聯羧甲基纖維素鈉等，選取其中一種或多種，并對比其加入方法。

粘合劑選自：甲基纖維素、高取代度的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂等，選取其中一種。

復方枸櫞酸鉍鉀片的制備方法，包括以下步驟：

1、內芯片的制備

A、將鹽酸四環素過100目篩、其余輔料過60目篩備用；

B、將步驟A中的鹽酸四環素，加入5%羥丙甲纖維素溶液制軟材，30目篩制粒，55℃鼓風干燥至水份≤2.0%，將干燥顆粒過20目篩整粒；

C、將步驟B中的干顆粒與微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂加入混合機中混合均勻，壓片制得所需內芯片；

D、將步驟C中的內芯片放入包衣鍋中，以10%的胃溶型薄膜包衣液包衣，增重約9.0%時停止包衣。

2、外層顆粒的制備

A、將甲哨唑、枸櫞酸鉍鉀和泊洛沙姆過100目篩、其余輔料過60目篩備用；

B、將步驟A中的甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀、微晶纖維素、乳糖、交聯聚維酮加入混合機中混合均勻，加入5%羥丙甲纖維素溶液制軟材，20目篩制粒，60℃鼓風干燥至水份≤2.0%，將干燥顆粒過18目篩整粒；

C、將步驟B中的干顆粒與泊洛沙姆、二氧化硅、硬脂酸鎂加入混合機中混合均勻；

3、包芯片的制備

A、根據中間體含量，折算外層片標準片重，與上述包衣內芯片平均片重相加計算包芯片的理論片重，壓片。

B、將步驟A中的包芯片放入包衣鍋中，以10%的胃溶型薄膜包衣液包衣，增重約3.0%時停止包衣。

其中：