[發(fā)明專利]拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510506714.4
• 申請(qǐng)日: 2015-08-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105154513A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳永軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陳永軍
• 主分類號(hào): C12P41/00
• 分類號(hào): C12P41/00;C12P13/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿的方法。

背景技術(shù)

茚化合物可作為醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，最近幾年，國(guó)內(nèi)外發(fā)開(kāi)了不少以茚為母體的系列化合物藥物和獸藥。R-5-甲基-1-氨基茚滿作為其中一種重要的手性醫(yī)藥中間體，在現(xiàn)有的相關(guān)研究中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純R-5-甲基-1-氨基茚滿鮮有報(bào)道。通過(guò)研究文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，目前還未見(jiàn)關(guān)于如何利用動(dòng)力學(xué)及動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿的報(bào)道，這也是本發(fā)明所要解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，公開(kāi)了一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-5-甲基-1-氨基茚滿的方法。具體操作如下：在高壓釜中以褶皺念珠菌脂肪酶為生物拆分催化劑，D-(-)-O-乙酰基扁桃酸為酰基供體，KT-02為消旋催化劑，在氫氣存在、一定溫度下對(duì)5-甲基-1-氨基茚滿進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，將5-甲基-1-氨基茚滿轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿酰基化合物，?；衔镌俳?jīng)過(guò)氮?dú)獗Ｗo(hù)下的酸水解和堿游離即可得到R-5-甲基-1-氨基茚滿，且最終產(chǎn)品的光學(xué)純度大于99%。本發(fā)明中所用生物拆分催化劑為褶皺念珠菌脂肪酶，反應(yīng)體系中加入量為5-甲基-1-氨基茚滿質(zhì)量的1%-10%；溶劑為甲苯，其體積數(shù)為5-甲基-1-氨基茚滿質(zhì)量數(shù)的5-20倍；酰基供體為D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，其與5-甲基-1-氨基茚滿的投料比為摩爾比1:1~2.0；消旋催化劑為KT-02，反應(yīng)體系中加入量為5-甲基-1-氨基茚滿質(zhì)量的5%-20%；通入氫氣的壓力為1.0-2.0MPa；反應(yīng)的溫度為45-70℃。

本發(fā)明利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的方法成功制備了R-5-甲基-1-氨基茚滿。本發(fā)明的工藝可以保證原料5-甲基-1-氨基茚滿完全利用，同時(shí)所得的產(chǎn)品光學(xué)純度高，ee值可達(dá)99%以上；發(fā)明中利用的消旋催化劑為KT-02，它是一種工業(yè)化的非晶型鎳負(fù)載催化劑，具備鎳催化劑的消旋能力，同時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定，與空氣接觸無(wú)反應(yīng)，保證了操作的安全性，同時(shí)價(jià)格也較為低廉，非常適于工業(yè)化應(yīng)用。綜上所述，本發(fā)明具備原料利用完全、操作簡(jiǎn)單、消旋催化劑廉價(jià)易得、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點(diǎn)，在R-5-甲基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方法：

實(shí)施例1

1、5-甲基-1-氨基茚滿的拆分

在1000ML高壓釜中，加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚滿，115.9gD-(-)-O-乙?；馓宜?，6g褶皺念珠菌脂肪酶和10gKT-02，密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1.0MP，開(kāi)啟攪拌，并升溫至50℃進(jìn)行反應(yīng)；19小時(shí)后，取樣檢測(cè)，5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?0.0g，收率為95.1%。

2、酸解獲得R-5-甲基-1-氨基茚滿

取幾次重復(fù)得上一步驟制得的R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?4.6g加入到1000ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流，反應(yīng)9小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氨基茚滿鹽酸鹽。

3、堿化獲得R-5-甲基-1-氨基茚滿

往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測(cè)溶液PH值至12，停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上層水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-5-甲基-1-氨基茚滿66.7g，收率為90.6%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99.7%。

實(shí)施例2

1、5-甲基-1-氨基茚滿的拆分

在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚滿，144.9gD-(-)-O-乙酰基扁桃酸，7g褶皺念珠菌脂肪酶和13gKT-02，密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1.5MP，開(kāi)啟攪拌，并升溫至70℃進(jìn)行反應(yīng)；13小時(shí)后，取樣檢測(cè)，5-甲基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得R-5-甲基-1-氨基茚滿的乙?；衔?9.6g，收率為94.7%。

2、酸解獲得R-5-甲基-1-氨基茚滿鹽