[發(fā)明專利]NONRATT021972小干擾RNA在制備糖尿病并發(fā)心臟自主神經(jīng)疾病藥物的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510505323.0
• 申請日: 2015-08-17
• 公開（公告）號: CN105251017B
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁尚棟;徐宏;李桂林;劉雙梅;涂桂花;彭海英;高云;虞詩誠;樊波;張春平
• 申請（專利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/713;A61P3/10;A61P9/00;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 南昌新天下專利商標(biāo)代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

長非編碼核糖核酸NONRATT021972小干擾RNA在制備糖尿病并發(fā)心臟自主神經(jīng)疾病藥物中的應(yīng)用。實驗觀察到長非編碼核糖核酸NONRATT021972小干擾RNA可改善糖尿病模型大鼠的心臟功能異常變化，降低升高的血糖、血清炎性因子水平、氧化應(yīng)激水平、升高抗氧化物質(zhì)的活性。長非編碼核糖核酸NONRATT021972小干擾RNA處理后，可顯著地抑制糖尿病模型大鼠頸上交感神經(jīng)節(jié)縫隙連接半通道蛋白1(Pannexin?1)的上調(diào)表達(dá)，抑制胰島素受體底物?1(IRS?1)異常絲氨酸302磷酸化，提高下調(diào)的IRS1表達(dá)。還可在Pannexin?1和IRS1功能異常介導(dǎo)疾病藥物中的應(yīng)用。長非編碼核糖核酸NONRATT021972小干擾RNA以口服、注射、含片或其它局部或全身用藥劑型藥物進(jìn)行上述疾病防治。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及糖尿病并發(fā)心臟自主神經(jīng)病變藥物用途發(fā)明領(lǐng)域。

背景技術(shù)

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一組代謝性臨床綜合征，隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的提高糖尿病的患病率逐年升高，在發(fā)達(dá)國家糖尿病患病率已達(dá)3％-7％，成為僅次于癌癥、艾滋病、心腦血管病之后第4位需要優(yōu)先考慮的疾病，已成為世界第5位死亡主因。糖尿病分為1型(胰島素依賴性)和2型(非胰島素依賴性)糖尿病。據(jù)估計，全球六個人里面就有一個人處于患糖尿病并發(fā)癥的危險中。我國糖尿病人群的構(gòu)成以2型糖尿病為主，占糖尿病人群的90％以上，嚴(yán)重影響著人民健康和社會發(fā)展。糖尿病自主神經(jīng)病變(Diabeticautonomic neuropathy,DAN)是一組由自主神經(jīng)功能和(或)結(jié)構(gòu)受損引發(fā)的征候群，主要累及心血管、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)，具有起病隱匿、逐漸進(jìn)展、可于癥狀出現(xiàn)前發(fā)生、甚少自行緩解的臨床特征。其中，糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(Diabetic cardiac autonomicneuropathy,DCAN)危害尤為嚴(yán)重，可以引起無痛性心肌缺血、心肌梗死及惡性心律失常甚至心源性猝死。自主神經(jīng)包括交感和副交感神經(jīng)，從中樞下行的交感或副交感神經(jīng)通過外周自主神經(jīng)節(jié)換神經(jīng)元后支配心臟等內(nèi)臟器官等。心率和血壓的變化直接受到自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))活動的影響。

Pannexin-1基因是2000年發(fā)現(xiàn)的縫隙連接蛋白家族新成員，研究表明Pannexin-1蛋白可以在細(xì)胞膜上組成半通道或在細(xì)胞間形成縫隙連接通道，參與多種重要的生理病理過程。縫隙連接半通道(hemichannels)是縫隙連接通道的亞單位，在脊椎動物體內(nèi)每一個半通道都是由Connexin或Pannexin蛋白組成的跨膜六聚體所構(gòu)成，相鄰細(xì)胞的兩個半通道兩兩對接形成中空管道，介導(dǎo)小分子物質(zhì)的流動，實現(xiàn)了細(xì)胞間信息和物質(zhì)的快速交流與溝通。病理情況下Pannexin-1半通道的異常激活，細(xì)胞外ATP顯著增加，并作用于嘌呤受體，從而激活Pannexin-1半通道介導(dǎo)的ATP誘導(dǎo)的ATP釋放，并形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞外大量ATP的聚集，引起各種離子的異常流動，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子的紊亂及能量的缺失，出現(xiàn)細(xì)胞的腫脹及細(xì)胞膜的崩潰，從而涉及炎癥、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)的多種功能紊亂與疾病。

IRS1是胰島素信號通路中的關(guān)鍵蛋白，參與細(xì)胞的生長和代謝。IRS的磷酸化對于胰島素信號途徑的轉(zhuǎn)導(dǎo)很重要，其酪氨酸位點(diǎn)磷酸化可使信號正常傳導(dǎo)，但是IRS異常絲氨酸的磷酸化，常導(dǎo)致IRS的降解從而干擾了胰島素信號的傳導(dǎo)，可能是引起胰島素抵抗的重要的分子機(jī)制。敲除IRS1的小鼠出現(xiàn)2型糖尿病的一系列表現(xiàn)：周圍組織的胰島素抵抗，高血糖以及β細(xì)胞分泌功能障礙，β細(xì)胞數(shù)目減少。有報道文獻(xiàn)IRS異常絲氨酸磷酸化可介導(dǎo)的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元胰島素抵抗，并涉及糖尿病周圍 神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)理。