[發明專利]長非編碼核糖核酸uc.48+小干擾核糖核酸在制備糖尿病并發神經病理痛藥物中的應用

有效

• 申請號: 201510504601.0
• 申請日: 2015-08-17
• 公開（公告）號: CN105126117B
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 梁尚棟;王壽玉;吳炳;鄒麗芳;劉雙梅;高云;李桂林;吳琴;張熙;應末鳳
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/713;A61P3/10;A61P25/00;A61P29/00
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

長非編碼核糖核酸uc.48+小干擾核糖核酸在制備糖尿病并發神經病理痛藥物中的應用，實驗證實NONRATT021972小干擾核糖核酸可降低背根神經節神經元P2X3受體的表達，降低糖尿病大鼠背根神經節細胞炎性因子—腫瘤壞死因子(TNF?α)的生成，抑制背根神經節的傷害性信息傳遞，減輕神經損傷及炎性物質的傷害剌激，減輕2型糖尿病神經病理痛大鼠的痛行為，可應用于制備糖尿病并發神經病理痛、糖尿病并發神經損傷相關疾病、糖尿病并發感覺神經炎性疾病的藥物。

技術領域

本發明涉及糖尿病并發神經病理痛藥物用途發明領域。

背景技術

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一組代謝性臨床綜合征，隨著社會的發展和人們生活水平的提高糖尿病的患病率逐年升高，在發達國家糖尿病患病率已達3％-7％，成為僅次于癌癥、艾滋病、心腦血管病之后第4位需要優先考慮的疾病，已成為世界第5位死亡主因。糖尿病分為1型(胰島素依賴性)和2型(非胰島素依賴性)糖尿病。據估計，全球六個人里面就有一個人處于患糖尿病并發癥的危險中。我國糖尿病人群的構成以2型糖尿病為主，占糖尿病人群的90％以上，嚴重影響著人民健康和社會發展。糖尿病神經病變是常見的糖尿病并發癥之一，其最常見的神經病變類型是周圍神經損傷，如手，足。糖尿病是低度炎性疾病，炎性物質可加重糖尿病并發神經損傷。糖尿病并發的周圍神經病變以感覺異常為主，其中以疼痛最痛苦、最顯著。臨床多見于血糖控制不佳的患者，常表現為遠端肢體自發性疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛(如燒灼感、蟻走感或針刺感)等，對于這些異常性感覺的治療方法很局限，嚴重時導致終身殘疾。因此，對于糖尿病神經病理痛的防治工作已成為糖尿病研究領域的熱點和重點。

在19世紀70年代初Burnstock提出“嘌呤能神經學說”后，作為神經遞質的ATP的研究工作倍受關注。嘌呤類物質包括三磷酸腺苷(ATP)以及其代謝產物二磷酸腺苷/一磷酸腺苷(ADP/AMP)和腺苷等均參與信息傳遞。胞外核苷酸的受體稱為P2受體，ATP及其類似物作用于P2受體。P2受體分為配體門控性離子通道型受體(P2X受體)和G蛋白偶聯型受體(P2Y受體)。目前已克隆出7種P2X受體亞型(P2X₁、P2X₂、P2X₃、P2X₄、P2X₅、P2X₆、P2X₇)和8種P2Y受體亞型(P2Y₁、P2Y₂、P2Y₄、P2Y₆、P2Y₁₁、P2Y₁₂、P2Y₁₃、P2Y₁₄)。疼痛、傷害性剌激使損傷細胞、應激細胞和感覺神經末梢釋放大量ATP，ATP及其作用的P2X受體涉及痛覺及傷害性信息在初級感覺神經元的傳遞。其中主要是P2X₃受體參與初級感覺神經元的痛覺及傷害性信息傳遞。基因敲除P2X₃受體或應用選擇性P2X₃受體拮抗劑A317491可降低P2X₃受體的表達減輕模型動物神經病理痛痛行為。

隨著基因組測序計劃的完成以及新一代深度測序技術的應用，人們發現哺乳動物細胞中多于95％的轉錄序列為非編碼核糖核酸(noncoding RNA,ncRNA)。非編碼RNA是一類不編碼蛋白質但具有生物學調控功能的RNA分子，它可通過參與mRNA的穩定和翻譯水平的調節、蛋白質的運輸、RNA的加工和修飾以及影響染色體的結構等機制，調控生物體的基本生命活動，同時與一些重要疾病的病理生理過程相關。非編碼RNA包括短非編碼核糖核酸(包括siRNA、miRNA、piRNA)和長非編碼核糖核酸(long non-coding RNA,lncRNA)。長度大于200個堿基(200nt)為長鏈非編碼RNA(lncRNA)。目前長度小于50個核苷酸的非編碼RNA(如microRNA、siRNA和piRNA)等的研究已取得突破性進展，但對具有功能的長非編碼RNA的研究不多。

發明內容