[發(fā)明專利]蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物及其制備方法

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• 申請日: 2015-08-13
• 公開（公告）號: CN105061267A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹勝華;董宏波;祝淳君;鄭登宇;衛(wèi)金強;杜偉宏;侯明
• 申請（專利權(quán)）人: 成都大學
• 主分類號: C07C279/18
• 分類號: C07C279/18;C07C277/08
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11385
• 代理人: 董芙蓉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成和藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

皮膚T細胞淋巴瘤(CutaneousT-CellLymphoma,CTCL)是一種表現(xiàn)在皮膚上的原發(fā)性T細胞淋巴瘤，其主要類型為蕈樣肉芽腫(MF)和Sezary綜合征(SS),其中MF占絕大多數(shù)。蓓薩羅丁(bexarotene)于2000年1月被美國FDA批準其用于口服治療頑固性皮膚T細胞淋巴瘤的皮膚病，作用靶點是特異性維甲酸X受體，通過激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達，控制細胞增殖和分化，從而達到抗腫瘤的目的。

NO是一種廣泛存在于體內(nèi)重要的信使物質(zhì)和效應分子，其作為信使分子可自由穿越生物膜而在細胞間傳遞信息。NO廣泛參與了體內(nèi)多種生理過程的調(diào)節(jié)，特別在免疫系統(tǒng)中，NO作為非特異性免疫的關(guān)鍵效應分子發(fā)揮著及其重要的作用，對巨噬細胞、中性粒細胞、籬笆細胞、等免疫細胞都具有殺傷作用。除誘導型NO合酶(iNOS)經(jīng)刺激因素作用能產(chǎn)生大量NO外，NO供體也是獲得高濃度NO的有效途徑，NO供體能在生理狀態(tài)下釋放高濃度的NO。

NO供體型藥物主要是以已知藥物或活性化合物的結(jié)構(gòu)為母核，與NO供體通過各種連接基團結(jié)合而成前藥。有研究表明NO供體具有抗腫瘤的活性，因此將NO供體和抗腫瘤藥物通過各種基團結(jié)合，讓它在體內(nèi)通過釋放高濃度的NO和原藥，產(chǎn)生細胞毒性，誘導腫瘤細胞凋亡，從而達到協(xié)同和增敏的治療作用。因此將NO供體藥物作為一種多靶點藥物已經(jīng)得到人們越來越多的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物及其制備方法，可針對性地改善抗腫瘤病藥物制劑的問題。

為解決以上問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下，一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式Ⅰ為：

通式Ⅰ中，當X＝H時，Y是如下基團：

a)-(CH₂)n-CH₃(鄰、間、對)，n＝0～4；

b)-F、-Cl、-Br(鄰、間、對)；

c)-CF₃(鄰、間、對)；

d)-H₂C＝C-CH₃(鄰位)；

e)-OCH₃(鄰、間、對)；

f)-OCH₂C₆H₅(間、對)；

g)-NO₂(對)；

h)-(CH₂)n-OH(間、對)，n＝0～2；

i)-NH₂(間、對)；

j)-噻吩基(間)；

k)-CH₂NH₂。

作為優(yōu)選：所述a)中n＝0，所述h)中n＝0。

作為優(yōu)選：所述X可以是下列基團Cl、CH₃，所述Y可以是下列基團Cl、CH₃。

本發(fā)明的另一方面提供了一種蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物的制備方法，以化合物Ⅱ為起始原料，無水丙酮溶液中與苯甲酰異硫氰酸酯進行加成反應得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在8％-12％的氫氧化鈉水溶液中水解得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在氧化汞的催化下以羥胺取代得到化合物Ⅴ，關(guān)鍵中間體Ⅴ與化合物Ⅵ進行酯化反應得到目標化合物Ⅰ，其具體合成路線如下：

作為優(yōu)選，將制備的N-羥基胍類衍生物Ⅴ與蓓薩羅丁Ⅵ在EDCI和DMAP的催化下，發(fā)生酯化反應得到所述的NO-供體化合物，反應通式如下：

本發(fā)明的有益效果如下：N-羥基胍類化合物能在體內(nèi)NOS酶的作用下釋放NO，因此將N-羥基胍類NO供體與已知藥物或者藥效結(jié)構(gòu)連接起來能形成一種更有效的結(jié)合型新藥物，發(fā)揮多靶點的協(xié)同治療作用。

具體實施方式

本發(fā)明公開的一類蓓薩羅丁的NO供體N-羥基胍類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式Ⅰ如下：

通式Ⅰ中，當X＝H時，Y是如下基團：

l)-(CH₂)n-CH₃(鄰、間、對)，n＝0～4,優(yōu)選n＝0；

m)-F、-Cl、-Br(鄰、間、對)；