[發明專利]氨基?磺酸基苯基卟啉?透明質酸聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510490613.2
• 申請日: 2015-08-12
• 公開（公告）號: CN105085710B
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 段潛;邱寶國;李艷輝;李艷偉;高波;王恒國;常晶晶
• 申請（專利權）人: 長春理工大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所(普通合伙)22210
• 代理人: 陶尊新

技術領域

本發明屬于高分子材料技術領域，具體涉及一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物及其制備方法和應用。

背景技術

卟啉具有強的熒光和在腫瘤細胞中容易聚集的特點，在醫學研究中可作為檢測癌癥的光敏劑和抗癌藥物。隨著人們對卟啉類物質的不斷深入研究，以卟啉類光敏劑為核心的光動力療法也逐漸成為繼手術、放療和化療之外的第四種成熟的癌癥治療方法。光動力療法((photodynamic therapy,PDT)與其他三大傳統治療腫瘤的方法相比，具有如下優點：一是對腫瘤有相對的選擇特異性，能定向地消滅原發和復發的腫瘤，很少損傷正常細胞，毒副作用小；二是不影響其他治療，可與化療、放療同時進行，且具有一定的協同作用，可重復治療；三是對各種癌癥都有療效，抗癌范圍較廣。

PDT的基礎是先給予腫瘤組織有選擇性攝入作用的光敏劑，然后用一定波長的光照射腫瘤區，光敏劑受到激發由基態躍遷為激發態，激發態的光敏劑把能量傳給周圍的氧分子，產生單線態氧(·O₂)活性物質。它們與相鄰的生物大分子中的氧化敏感基團作用，產生細胞毒性導致其氧化失活，最終引起腫瘤細胞死亡而顯示治療作用。采用PDT治療時，光敏劑注射入人體后，很快會在不同的組織中形成不同濃度的分布，之后又以不同的速率下降，并在數天后大部分排出體外。攝取了該光敏藥物的人體組織如果沒有受到光的照射就不會引發光動力反應，也就不會產生細胞毒性。即使受到了光照，如果光的波長、照射量或人體組織中的藥物濃度不符合或者未到達要求，細胞也不會受到大的損傷。所以，PDT的作用是一種局部可控的光毒性作用。

目前應用在人類臨床試驗和已批準使用的所有光敏劑全部是卟啉類化合物，主要有如下幾種：血卟啉(HpD)、苯并卟啉衍生物、短肽鏈修飾的卟啉衍生物、糖基卟啉衍生物、糖肽卟啉衍生物、核苷卟啉衍生物、類固醇卟啉衍生物、硼烷卟啉衍生物、meso－四(間－羥基苯基)二氫卟吩(m－THPC)]等。但是，包括HpD在內的TPP水溶性差，有細胞毒性，靶向性差，進入人體后易形成全身性分布。卟啉類光敏劑現急需解決的問題主要包括：降低卟啉的顏色，降低光敏劑的光毒性；增強光敏劑的癌癥靶向性使光敏劑能有效地在腫瘤組織中富集；改善水溶性，以保證注射給藥后，藥劑能隨血液循環分布在體內。

為了更好地模擬生物體內高效的生物相容性，為了提高藥劑在體內隨血液循環分布在體內，改善卟啉在人體內易聚集的缺點，人工合成水溶性卟啉成為熱點。一般改善卟啉的水溶性的方法為，在卟啉周圍接親水性的(如羧基、胺基、磺酸基等)基團，或者形成接大分子生成高分子聚合物，來改善卟啉的親水性。本文在二氨基卟啉的基礎上磺化，生成二氨基-磺酸基苯基卟啉來改善親水性，操作簡單，適用于大量生產。

透明質酸(Hyaluronic acid，HA)是糖胺聚糖中的一種，屬于酸性粘多糖，廣泛分布于人體各部位，其中皮膚也含有大量的透明質酸。CD₄₄是一類跨膜糖蛋白，是細胞表面最重要的透明質酸受體。HA與CD₄₄結合可以調節細胞的多種生物行為，包括細胞黏附、遷移、增殖和分化以及創傷愈合等。由于腫瘤細胞表面過度表達CD₄₄分子，利用HA和CD₄₄的高親合力這一特性，用HA修飾后的卟啉可提高載體對腫瘤細胞的靶向性，減小細胞毒性。

發明內容

本發明的目的是為了提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物及其制備方法和應用。該氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合可以作為光敏劑，具有良好的水溶性和靶向性。

本發明首先提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物，該聚合物的結構式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，n為聚合度，n>10。

本發明還提供一種氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物的制備方法，該方法包括：

步驟一：將二氨基苯基卟啉和濃硫酸反應，得到二氨基-磺酸基苯基卟啉；

步驟二：將步驟一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸在溶劑和縮合劑的作用下反應，得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明質酸聚合物。

優選的是，所述的二氨基苯基卟啉和濃硫酸的摩爾比為20：1。

優選的是，所述的步驟一反應溫度為110-130℃，反應時間為3-5h。

優選的是，所述的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明質酸的摩爾比為1：1。

優選的是，所述的步驟二的反應時間為16-24h。

優選的是，所述的溶劑為水。