[發(fā)明專利]5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽及其合成方法和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510476728.6
• 申請日: 2015-08-06
• 公開（公告）號: CN105061453A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 張沛;趙長闊;張云輝;李曉飛
• 申請（專利權）人: 貴州柏強制藥有限公司
• 主分類號: C07D493/18
• 分類號: C07D493/18;A61P35/00
• 代理公司: 貴州啟辰知識產權代理有限公司 52108
• 代理人: 武曉麗

技術領域

本發(fā)明涉及去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽及其合成方法和應用，屬于斑蝥素衍生物領域。

背景技術

斑蝥是一種昆蟲，又稱“放屁蟲”，是我國傳統(tǒng)中藥材中的一種。我國是最早運用斑蝥作為藥材的國家，在《本草綱目》、《神龍本草經》等醫(yī)藥名著里就曾有過關于斑蝥素入藥的記載。

斑蝥素（cantharidin，C₁₀H₁₂O₄）是一種從昆蟲體內提取的比較有效果的抗癌物質，是民間治療惡性腫瘤的有效成分，它與其他的抗腫瘤藥物相比，有許多優(yōu)點。比如：它和它的類似物不會抑制人體的免疫功能，另外，可提升人體白細胞等。它對肝癌，卵巢癌，食道癌等有良好的療效，它是通過改變蛋白質的活性，抗腫瘤侵襲轉移，引起細胞周期阻滯，抑制腫瘤生長，從而使得其死亡。其抗腫瘤的機制為通過減少癌細胞對氨基酸的攝取，抑制蛋白質的合成，刺激淋巴細胞、巨噬細胞、多形核細胞產生白細胞介素，從而提高機體免疫力，同時殺傷腫瘤細胞而達到治療目的。

但斑蝥素對泌尿系統(tǒng)和腸胃系統(tǒng)有較大的毒副作用，斑蝥素既是抗腫瘤的活性成分，同時也是毒性的主要成分。對其進行恰當的結構修飾，會在保留其抗腫瘤活性的基礎上，大大減低對機體的毒副作用，以去甲斑蝥素衍生物的合成為例。去甲斑蝥素不但保留了其較強的抗腫瘤活性和升高白細胞的作用，還消除了其對泌尿系統(tǒng)的副作用，后來，以去甲斑蝥素為先導化合物進行結構改造成為了研究的熱點。這種優(yōu)勢在抗腫瘤藥物中還是少見的，所以引起了廣泛的關注，陸續(xù)合成了許多減少其毒副作用但同時又保留其活性的同類藥物，開發(fā)更新高效低毒的衍生物是一個很好的研究方向。

對斑蝥素進行結構修飾后用于治療癌癥的衍生物近年來陸續(xù)的出現，并開始運用于臨床治療。如去甲斑蝥素，它比斑蝥素少了兩個甲基，其毒性明顯減低，而治療作用卻優(yōu)于斑蟊素。另外還有斑蝥素鈉，去甲斑蝥素鈉，甲基斑蝥胺等，這些經結構改造的藥物都有它們

各自的優(yōu)點，但這些藥物的水溶性較差，生物利用度不高。

目前已經用于臨床治療的斑蝥素藥物中（如斑蝥素鈉，去甲斑蝥素鈉等），均以開環(huán)的方式存在，從化學結構上看，開環(huán)的化合物其相應的溶解度較大，其體內生物利用度也高。因此對斑蝥素的結構進行修飾，尋找高效低毒的斑蝥素抗腫瘤藥物，具有重要的工業(yè)應用價值和廣泛的市場前景。ZL201410163619.4、ZL201410163711.0、ZL201410163705.5等公開了制備去甲基斑蝥素酸鹽的方法。

發(fā)明內容

為解決現有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽及其合成方法和應用，在其結構中引入水溶性基團，增加其生物利用度，達到增加其治療效果的目的，所得到的5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽具一定的抗肝癌效果。

為了實現上述目標，本發(fā)明采用如下的技術方案：

5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽，結構式為式I：

5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽的合成方法，按照如下合成路線進行：以呋喃為原料，與順丁烯二酸酐在有機溶劑中反應得到5,6-二氫去甲斑蝥素A，5,6-二氫去甲斑蝥素在有機溶劑中經還原劑還原反應得到5,6-二氫去甲斑蝥素二醇B，5,6-二氫去甲斑蝥素二醇與溴乙酸乙酯得到5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸乙酯C，最后該酯在堿性條件下水解生成相應的5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽I：

前述合成方法，具體包括以下步驟：

（1）取順丁烯二酸酐，研細，加入有機溶劑溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35℃～45℃反應24h，抽濾，得白色固體產物5,6-二氫去甲斑蝥素，干燥備用；

（2）室溫下，取步驟（1）中的白色固體產物，加入有機溶劑后溶解，冷卻至0^oC,再緩慢分批加入LiAlH₄，攪拌反應過夜，反應結束后抽濾，用乙酸乙酯、水洗滌充分，得澄清液體5,6-二氫去甲斑蝥素二醇，干燥備用；

（3）將5,6-二氫去甲斑蝥素二醇溶于有機溶劑中，冰水冷卻至0^oC下，先加入60%NaH，然后加入溴乙酸乙酯，再在攪拌下繼續(xù)反應過夜后抽濾，旋干，剩余物經快速柱層析即得5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸乙酯。

（4）取5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸乙酯懸浮于水中，在堿性條件下水解生成相應的5,6-二氫去甲斑蝥素氧代單乙酸鈉鹽粗品，經柱層析純化后得到純品。