[發明專利]β-拉帕醌的應用及含有β-拉帕醌的復合佐劑和疫苗

在審

• 申請號: 201510475128.8
• 申請日: 2015-08-03
• 公開（公告）號: CN105056230A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 胡云章;王海漩;胡凝珠
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫學生物學研究所
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/29;A61P31/14;A61P1/16
• 代理公司: 昆明正原專利商標代理有限公司 53100
• 代理人: 徐玲菊;蔣文睿

技術領域

本發明涉及一種β-拉帕醌的應用及含有β-拉帕醌的復合佐劑和疫苗劑，屬于免疫學技術領域。

背景技術

近年來，隨著新型疫苗領域科學研究的不斷深入以及基因工程技術的迅猛發展，DNA疫苗和基因工程表達的蛋白質疫苗等新型疫苗的研究取得了很多成果。這些新型疫苗抗原純度高、特異性強，但通常存在免疫原性較弱、誘導機體免疫應答不夠強的問題，因此需要添加佐劑來增強其免疫原性。

在多年來新型佐劑的研究中，雖已涌現不少新型佐劑，但都處于試驗研究階段。目前在疫苗產業中鋁佐劑仍舊是應用最多的疫苗佐劑。

鋁佐劑的作用機理主要是在組織中形成抗原貯藏庫產生顆粒性抗原，促進抗原遞呈給免疫細胞，使抗原滯留，緩慢釋放，從而吸引活性淋巴細胞，激活補體系統。其缺點在于不能引起機體的特異性細胞免疫反應。

β-拉帕醌化學名為3,4-二氫-2,2-二甲基-2Ｈ-萘并[1,2-ｂ]-吡喃-5,6-二酮,屬于1,2-萘醌類。β-拉帕醌具有廣泛的生物活性，包括抗細菌、抗真菌、殺錐蟲、抗銀屑病、消炎和抗腫瘤等。對其抗腫瘤活性的研究結果表明，它對多種腫瘤細胞均顯示出很好的抑制活，而且在低劑量時可以作為腫瘤細胞的放射增敏劑使用。β-拉帕醌也是一種選擇性的DNA拓撲異構酶I抑制劑，可以抑制DNAtopoisomeraseI誘導的DNA松弛。同時β-拉帕醌也是一種IDO（IDO；indoleamine2,3-diox-ygenase；吲哚胺2,3-雙加氧酶）抑制劑，而IDO在抑制T細胞免疫和抗腫瘤免疫、誘導母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均發揮重要的代謝性免疫調節作用。由此推測β-拉帕醌具有免疫增強的佐劑效應，經研究證實，β-拉帕醌確實具有增強抗原特異性體液免疫應答的作用，同時發現β-拉帕醌與鋁佐劑組成復合佐劑其免疫增強效果顯著高于單純鋁佐劑和單純β-拉帕醌佐劑。

通過以上推斷，β-拉帕醌具有免疫增強作用，有必要研發β-拉帕醌在疫苗中的應用。

發明內容

為改進現有疫苗佐劑種類單一，且存在缺陷等問題，本發明提供β-拉帕醌在疫苗中的應用，以及提供一種安全、有效、穩定的含有β-拉帕醌的復合佐劑和疫苗劑。

本發明通過下列技術方案實現：β-拉帕醌在制備疫苗佐劑中的應用。

進一步的，β-拉帕醌在制備甲肝病毒滅活疫苗佐劑中的應用。

所述β-拉帕醌作為佐劑在疫苗中的用量為：每單份疫苗液中含有0.5～10μg的β-拉帕醌。

所述β-拉帕醌作為佐劑在甲肝病毒滅活疫苗中的用量為：每單份甲肝病毒滅活疫苗液中含有0.5～10μg的β-拉帕醌。

一種含有β-拉帕醌佐劑的疫苗，其特征在于：每單份疫苗劑中含有β-拉帕醌0.5～10μg。

一種含有β-拉帕醌佐劑的甲肝病毒滅活疫苗，其特征在于：每單份甲肝病毒滅活疫苗劑中含有β-拉帕醌0.5～10μg，且含有甲肝病毒滅活抗原18EU。

一種含有β-拉帕醌的復合佐劑，由下列質量比的β-拉帕醌和氫氧化鋁組成：β-拉帕醌:氫氧化鋁=1:1000～1:50。

一種含有β-拉帕醌的復合佐劑在制備疫苗劑中的應用。

進一步的，含有β-拉帕醌的復合佐劑在制備甲肝病毒滅活疫苗中的應用。

所述含有β-拉帕醌的復合佐劑在疫苗中的用量為：每單份疫苗液中含有0.5005mg～0.5100mg的復合佐劑。

所述含有β-拉帕醌的復合佐劑在甲肝病毒滅活疫苗中的用量為：每單份甲肝病毒滅活疫苗液中含有0.5005mg～0.5100mg的復合佐劑。

一種含有β-拉帕醌復合佐劑的疫苗，其特征在于：每單份疫苗劑中含有β-拉帕醌復合佐劑0.5005mg～0.5100mg。

一種含有β-拉帕醌復合佐劑的甲肝病毒滅活疫苗，其特征在于：每單份甲肝病毒滅活疫苗劑中含有β-拉帕醌復合佐劑0.5005mg～0.5100mg，且含有甲肝病毒滅活抗原18EU。

所述每單份疫苗劑為100μL疫苗液。

β-拉帕醌與氫氧化鋁的復合佐劑誘導增強的免疫反應為體液免疫反應。

所述β-拉帕醌為市購生物試劑，分子式為C₁₅H₁₄O₃，分子量為242.274，結構式如附圖1所示。

所述氫氧化鋁為常規氫氧化鋁膠體佐劑，其制法參照《中國藥典（三部）》，（國家藥典委員會.北京:人民衛生出版社.2005:118-119）。