[發明專利]一種左旋奧拉西坦無菌粉末及其制備方法

在審

• 申請號: 201510458344.1
• 申請日: 2015-07-30
• 公開（公告）號: CN106692073A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶東澤醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4015;A61K47/18;A61K47/26;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

技術領域

本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種注左旋奧拉西坦無菌粉末及其制備方法。

背景技術

促智藥又稱大腦激活素是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特征。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。

奧拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。

現有左旋奧拉西坦無菌粉末其主要存在無固定形狀、不易形成骨架，產品在凍干過 程中易出現噴瓶現象，穩定性差，貨架期短等問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有固定形態、穩定性好、貨架期長的左旋奧拉西坦無菌粉末。

本發明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法。

本發明的目的是通過如下技術措施實現的：

一種左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦35％～60％、賦形劑40％～65％，其中所述賦形劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽中的一種或多種。

發明人通過大量實驗發現在以上組成中選擇一定比例的L-絲氨酸、甘露醇和谷氨酸鈉組成的復合賦形劑、再配合特定的左旋奧拉西坦濃度，可使得上述注射用左旋奧拉西坦無菌粉末具有固定形狀、易形成骨架，產品在冷凍干燥過程中不會出現噴瓶現象，并且可使產品貨架期延長；上述左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦42％～52％，L-絲氨酸22％～28％，甘露醇18％～32％，谷氨酸鈉4％～12％。

最優選地，上述左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦45％～50％，L-絲氨酸22％～26％，甘露醇20％～26％、谷氨酸鈉5％～8％。

一種左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：

1.濃配：將處方量的左旋奧拉西坦、賦形劑置于容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；

2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至處方量，用鹽酸或氫氧化鈉調節pH至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；

3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/ 小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達到10Pa/10分時，凍干結束；

4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經清洗后滅菌、干燥，然后進行軋蓋，即得。

本發明具有如下的有益效果：

本發明左旋奧拉西坦無菌粉末具有固定形狀、在凍干制備過程中無噴瓶現象，并且本品雜質少，其總雜質低于0.22％，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物不良反應，產品穩定性好，貨架期長達24月。

具體實施方式