[發明專利]多晶型物形式ST-246 和制備方法

在審

• 申請號: 201510445962.2
• 申請日: 2011-03-23
• 公開（公告）號: CN105111131A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發明（設計）人: S·R·特雅法納吉馬特;M·A·C·L·斯通;W·C·韋莫斯;D·尼爾森;T·C·波爾肯;D·E·赫魯比;M·H·奧尼爾;G·斯威特愛普爾;K·A·麥克勞罕
• 申請（專利權）人: 西佳科技股份有限公司
• 主分類號: C07D209/56
• 分類號: C07D209/56;A61K31/403;A61P31/20;A61P17/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 譚瑋

1.4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺的多晶型物形式IV，其顯示了具有在根據圖4的反射角2θ處的特征峰的X-射線粉末衍射圖譜。

2.根據權利要求1所述的分離的多晶型物，其中至少70％不含有其它形式。

3.根據權利要求1所述的分離的多晶型物，其中至少80％不含有其它形式。

4.根據權利要求1所述的分離的多晶型物，其中至少90％不含有其它形式。

5.根據權利要求1所述的分離的多晶型物，其中至少99％不含有其它形式。

6.根據權利要求1所述的分離的多晶型物，其中至少99.9％不含有其它形式。

7.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1所述的多晶型物，且另外包含一種或多種選自下述的藥學上可接受的成分：載體、賦形劑、稀釋劑、添加劑、填充劑、潤滑劑和粘合劑。

8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中所述組合物配制用于口服給藥。

9.權利要求1所述的多晶型物在制備用于在有此需要的患者中治療正痘病毒感染的藥物中的用途。

10.權利要求1所述的多晶型物在制備用于在有此需要的患者中治療種痘后濕疹的藥物中的用途。

11.一種生產4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺的晶體多晶型物形式IV的方法，所述方法包括下述步驟：

a)將4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺溶解在至少一種任選地含有水的有機溶劑中，以制備溶液，其中所述溶劑選自：乙腈和乙酸乙酯的混合物、乙醇和甲苯的混合物、水和乙酸乙酯的混合物、以及三氟乙醇和THF的混合物或其中4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺溶解在至少一種溶劑中，以制備溶液，其中所述所述溶劑選自：1-丁醇、三氟乙醇、氯仿、二氯甲烷和甲苯；

b)將所述溶液冷卻至至少室溫，造成所述4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺多晶型物形式IV優先結晶；和

c)任選地干燥形成的4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺的晶體。

12.根據權利要求11所述的方法，所述方法另外包括：在步驟(b)的過程中，加入多晶型物形式IV4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺的晶種。

13.根據權利要求11所述的方法，其中所述溶劑是1-丁醇。

14.根據權利要求11所述的方法，其中所述溶劑是體積比為1:4的乙腈和乙酸乙酯的混合物。

15.根據權利要求11所述的方法，其中所述溶劑是體積比為1:4的乙醇和甲苯的混合物。

16.根據權利要求11所述的方法，其中所述溶劑是體積比為1:4的水和乙酸乙酯的混合物。

17.根據權利要求11所述的方法，其中所述溶劑是體積比為1:1的三氟乙醇和THF的混合物。

18.根據權利要求11所述的方法，其中所述溶劑選自：1-丁醇、三氟乙醇、氯仿、二氯甲烷和甲苯，其中所述溶劑不含有水。

19.一種用于口服給藥的劑量單元形式，其包含根據權利要求8所述的藥物組合物，其中4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺具有最大300微米的D90％粒度直徑。