[發明專利]聚合生物表面活性劑

在審

• 申請號: 201510445914.3
• 申請日: 2007-05-31
• 公開（公告）號: CN105288581A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: D.歐文;L.范
• 申請（專利權）人: 治療劑肽有限公司
• 主分類號: A61K38/07
• 分類號: A61K38/07;A61K38/08;A61K47/48;A61P17/00;A61K8/64;A61Q19/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;黃希貴

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2007年5月31日；申請號：200780028534.3(PCT/US2007/012799)；發明名稱：同上。

相關申請的交叉參考

本申請要求保護2006年6月1日申請的美國臨時申請序號60/809,825的優先權。

聯邦資助研究的聲明

不適用。

發明領域

本發明涉及可自組裝或自動聚集成聚合膠束結構的生物表面活性劑及其在局部應用的皮膚病用產品中的用途。具體地說，本發明涉及聚合酰化生物表面活性劑，其在最小必需培養基中具有低臨界膠束濃度(由約1.0ppm至約200ppm)，并具有增加代謝溶解性蛋白的能力。另外，它們具有相當低的毒性，優選地，在37歲女性成纖維細胞中的LD₅₀大于200ppm，以及具有增加胞外皮膚基質蛋白合成和/或增加細胞更新率的能力。

發明背景

表面活性劑作為一類分子對局部應用產品的配制人員是眾所周知的。生物表面活性劑是來源于天然原材料的特定表面活性劑類別，易于被蛋白酶降解。和標準表面活性劑一樣，它們在同一分子上既具有水溶性基團，又具有水不溶性基團，一般定義為“頭和尾”。因此，它們對親水性和親脂性物質(例如油，對于本發明用途更有意義的是細胞膜)均具有親和性；因此，這些分子還被描述為兩性分子。本發明的生物表面活性劑對細胞膜具有高度親和性，于相似濃度沒有與標準表面活性劑相關的明顯破壞。它們自身以降低不相適的“頭和尾”之間的表面張力的方式定向。由于生物表面活性劑的濃度增加，交界面變得飽和，直至達到最小表面張力，即所謂的臨界膠束濃度(“CMC”)。如果加入的生物表面活性劑大于CMC，則形成膠束或聚集體。CMC一般以微摩爾(mM)表示，取決于介質的溫度和離子強度。這些聚集物的粒度和形狀可變。在本發明范圍內的聚合生物表面活性劑聚集體的粒度通常在約5nm至100nm的納米范圍內。

在護膚品中，十二烷基硫酸鈉是一種常用的陰離子表面活性劑，用作潤濕劑、乳化劑或清潔劑。其在蒸餾水中的CMC為約8.13mM(或約2400ppm)。季銨化合物是廣泛使用的陽離子表面活性劑。十二烷基三甲基溴化銨是該類化合物的代表，在蒸餾水中的CMC為約14.6mM(或約4300ppm)。為了比較，細胞膜的主要成分—磷脂(例如二酰基磷脂酰膽堿)的CMC在約5×10^－3mM至約4.7×10^－7mM(約3ppm至約0.003ppm)的范圍內。參見例如D.Datta,MembraneBiochemistry(1987)。本發明的聚合生物表面活性劑的CMC在代表性的陰離子和陽離子化合物以及上述細胞膜磷脂之間。

但是，常規的表面活性劑已知引起刺激、發炎和其它負面后遺癥。這部分歸因于使皮膚脫脂、除去必需的油以及快速滲透入表皮層。令人驚奇并出乎意料的是，本發明的聚合生物表面活性劑于相似的濃度不具有這些缺點。

如下所述，氨基酸序列在護膚品中的應用是本領域已知的。某些這樣的序列可作為酰化部分(例如乙酰、肉豆蔻酰、棕櫚酰)獲得。一般而言，酰化是本領域技術人員眾所周知的技術，用于增強喜水或親水成分滲透入皮膚中。正常皮膚表面是高度疏水的，阻止親水物質的顯著滲透。然而，酰化氨基酸序列的特性就毒性而言可極大改變，這又影響了其最終的可用性。令人驚訝并出乎意料的是，本發明的許多聚合酰化生物表面活性劑對哺乳動物細胞的毒性相當低(約LD₅₀＞200)，同時對原核生命形態保持相對高度的毒性。

而且，與先有技術的酰化氨基酸序列不同，本發明的聚合生物表面活性劑能夠增加皮膚基質蛋白(例如彈性蛋白、纖連蛋白、膠原蛋白)的合成和/或增加細胞更新率，同時沒有使降解這些蛋白(例如基質金屬蛋白酶)的酶合成協同增加。另外，令人驚奇并值得注意的是，本發明的生物表面活性劑不引起炎性蛋白增加，特別是白介素6和白介素8。該特性組合使這些化合物無以倫比地適合于護膚用途。

本發明的聚合生物表面活性劑以低CMC有效潤濕表面的能力賦予了另一種令人驚奇并出乎意料的特性—廣譜抗微生物活性。本發明的聚合生物表面活性劑能夠抑制多種微生物的生長或殺死多種微生物，所述微生物包括大腸桿菌(E.coli)、綠膿桿菌(P.aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)和白色念珠菌(C.albicans)。