[發(fā)明專(zhuān)利]魚(yú)藤酮在制備降血糖藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510439208.8
• 申請(qǐng)日: 2015-07-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104997768B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷峻;侯沃霖
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海市第六人民醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/352
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/352;A61P3/10
• 代理公司: 上海精晟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司31253
• 代理人: 馮子玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及魚(yú)藤酮在制備藥物中的應(yīng)用，具體涉及魚(yú)藤酮在制備降血糖藥物中一種新的應(yīng)用。

背景技術(shù)

中國(guó)是世界人口第一大國(guó)，也是糖尿病第一大國(guó)。據(jù)2010年的最新報(bào)道，中國(guó)人群中的糖尿病發(fā)病率高達(dá)9.7％，糖尿病前期高達(dá)15.5％，二者相加，中國(guó)有兩億多人受到或即將受到糖尿病的危害，糖尿病已成為中國(guó)乃至全球一個(gè)極大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。糖尿病的病程很長(zhǎng)，目前雖然已有多種降糖藥物，但口服藥長(zhǎng)期服用后會(huì)繼發(fā)性失效，而胰島素需要反復(fù)注射，并時(shí)常導(dǎo)致低血糖，給病人帶來(lái)痛苦，因此，開(kāi)發(fā)新型降血糖藥物依然是治療糖尿病的關(guān)鍵。

以往研究認(rèn)為，臨床常用降糖藥物二甲雙胍及小檗堿均因激活A(yù)MPK而發(fā)揮糖脂調(diào)節(jié)作用。然而，近年有學(xué)者提出，二甲雙胍的降糖作用并不依賴(lài)于A(yíng)MPK，抑制線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復(fù)合物I可能是其真正的作用機(jī)制。申請(qǐng)人研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿的降糖作用同樣不依賴(lài)于A(yíng)MPK，抑制電子傳遞鏈復(fù)合物I同樣是小檗堿發(fā)揮療效的關(guān)鍵。因此，申請(qǐng)人開(kāi)始嘗試用各種復(fù)合物的抑制劑來(lái)進(jìn)行降糖試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)魚(yú)藤酮在降血糖方面有明顯的藥物療效。

魚(yú)藤酮(rotenone)，又稱(chēng)毒魚(yú)藤(Tubatoxin)是從天然植物中分離出來(lái)的一種無(wú)色、無(wú)味的酮類(lèi)結(jié)晶化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

魚(yú)藤酮可從多種豆科及藤本植物(例如魚(yú)藤)的種子、莖部和根部提取。魚(yú)藤酮是一種線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物I的特異性抑制劑，具有高度脂溶性，不需要依賴(lài)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體就可以直接進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)，并選擇性地抑制線(xiàn)粒體的呼吸鏈復(fù)合物I。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供魚(yú)藤酮在制備降血糖藥物中的應(yīng)用，從而在糖尿病治療中提供一種新的候選藥物，克服現(xiàn)有藥物中繼發(fā)性失效或反復(fù)注射而導(dǎo)致低血糖的缺點(diǎn)。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：魚(yú)藤酮在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。

上述所說(shuō)的應(yīng)用，具體的可以是魚(yú)藤酮顯著提高糖尿病患者的胰島素敏感性。

更進(jìn)一步地，上述所說(shuō)的應(yīng)用具體的可以是將魚(yú)藤酮制成降血糖藥物的組合物。

附圖說(shuō)明

圖1：魚(yú)藤酮增加肝細(xì)胞的葡萄糖消耗量

圖2：魚(yú)藤酮增加骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖消耗量

圖3：魚(yú)藤酮抑制原代肝細(xì)胞的糖異生

圖4：魚(yú)藤酮增加肝細(xì)胞的糖酵解

圖5：魚(yú)藤酮增加骨骼肌細(xì)胞的糖酵解

圖6：空腹六小時(shí)后對(duì)比試驗(yàn)小鼠體內(nèi)血糖濃度曲線(xiàn)

圖7：空腹六小時(shí)后胰島素耐量試驗(yàn)血糖曲線(xiàn)下面積柱狀圖

圖8：空腹過(guò)夜后對(duì)比試驗(yàn)小鼠體內(nèi)血糖濃度曲線(xiàn)

圖9：空腹過(guò)夜后六小時(shí)胰島素耐量試驗(yàn)血糖曲線(xiàn)下面積柱狀圖

具體實(shí)施方式

除非另有定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。通常，本發(fā)明使用的命名及下述實(shí)驗(yàn)方法都是本領(lǐng)域公知的或常用的。

為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。本發(fā)明中魚(yú)藤酮購(gòu)買(mǎi)自sigma(貨號(hào)R8875)；db/db小鼠購(gòu)買(mǎi)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司；肝細(xì)胞系HepG2來(lái)自上海市糖尿病研究所；肌細(xì)胞系C2C12來(lái)自上海市糖尿病研究所；原代肝細(xì)胞來(lái)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司購(gòu)買(mǎi)的8周齡C57B6小鼠。

實(shí)施例1

魚(yú)藤酮增加肝細(xì)胞的葡萄糖消耗量

本實(shí)施例在肝細(xì)胞系HepG2中，采用葡萄糖消耗試驗(yàn)，檢測(cè)不同濃度魚(yú)藤酮處理24h后，細(xì)胞的葡萄糖消耗量。試驗(yàn)分為對(duì)照組和魚(yú)藤酮組，對(duì)照組不加任何處理，魚(yú)藤酮組分別采用4個(gè)不同濃度(0.02μmol/L，0.05μmol/L，0.1μmol/L，

0.2μmol/L)，每個(gè)濃度8個(gè)樣本。當(dāng)圓盤(pán)內(nèi)細(xì)胞密度達(dá)70-80％時(shí)，用胰酶消化，鋪于96孔板，留數(shù)個(gè)空白孔不種細(xì)胞用于測(cè)定本底，24小時(shí)后細(xì)胞基本長(zhǎng)滿(mǎn)，換以含0.25％BSA、15mmol/L葡萄糖及不同濃度魚(yú)藤酮的DMEM培養(yǎng)液培養(yǎng)24小時(shí)。結(jié)果顯示在HepG2肝細(xì)胞內(nèi)，不同濃度魚(yú)藤酮處理使細(xì)胞葡萄糖消耗量較對(duì)照組明顯升高(p<0.001)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖1所示。

實(shí)施例2

魚(yú)藤酮增加骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖消耗量