[發(fā)明專利]組合物及其在抗缺氧藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510438823.7
• 申請日: 2015-07-23
• 公開（公告）號: CN105193814A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王卓婷
• 申請（專利權(quán)）人: 南京賦海澳賽醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/5375
• 分類號: A61K31/5375;A61P39/00;A61P9/10;A61K31/138
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術(shù)

氧是人類及許多生物賴以生存的重要條件。低氧(Hypoxia)是指機(jī)體生命活動所需的氧不能得到充足的供給。氧和低氧是生命活動最重要的關(guān)鍵因素，是生命科學(xué)基本理論的重要課題。低氧的形成可分為三類：第一類是外界環(huán)境氧含量降低，使正常生理活動過程不能攝取足夠氧，如高原和航空缺氧；第二類是指因疾病等導(dǎo)致外界正常氧量不能充分到達(dá)機(jī)體內(nèi)，造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等的缺氧；第三類是機(jī)體活動所需氧消耗量，超過了生理動員能力，造成相對氧供給不足，常見于劇烈運(yùn)動和超限量勞動。長期低氧是危害人體健康的重要隱患，嚴(yán)重者可危及生命。因此，低氧造成心、腦和呼吸系統(tǒng)等損傷已成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)界急待解決的主要問題之一。

從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。

本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表(AyumiOhsakietal.,2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii.TetrahedronLetters52(2011)1375–1377)的化合物，我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物的抗缺氧活性進(jìn)行了評價，其具有抗缺氧活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為40％和60％。

本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。

藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗缺氧作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽具有同樣的藥效。

以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1化合物SalviskinoneA的制備

化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照AyumiOhsaki等人發(fā)表的文獻(xiàn)(AyumiOhsakietal.,2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii.TetrahedronLetters52(2011)1375–1377)的方法。

實(shí)施例2SalviskinoneA的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(327mg，78％)。

¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ6.63(s,1H),6.37(s,1H),5.81(s,1H),4.51(s,2H),3.84(s,1H),3.79(s,2H),2.15(s,1H),2.04(s,1H),1.91(s,1H),1.65(s,1H),1.39(s,3H),1.08(s,6H),0.99(s,6H).

¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ188.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21(s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54(s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s).