[發明專利]一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201510434363.0
• 申請日: 2015-07-23
• 公開（公告）號: CN105061285A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 呂冠男
• 申請（專利權）人: 青島藍盛洋醫藥生物科技有限責任公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣化合物及其制備方法。

背景技術

阿托伐他汀鈣(AtorvastatinCalcium)屬于羥甲戊二酰CoA(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內HMG-COA還原酶及膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，并通過增加細胞表面的肝臟低密度脂蛋白受體以增強低密度脂蛋白的攝取和代謝。阿托伐他汀鈣可有效降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性膽固醇血癥以及混合型脂類代謝障礙患者血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白及甘油三酯水平，同時不同程度地升高高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白Al水平。阿托伐他汀鈣有10mg、20mg、40mg和80mg等多種規格，劑型有片劑、分散片、膠囊等。

阿托伐他汀鈣它具有高親脂性，水溶性差，且具有較強的苦味，對潮濕、光、熱和低pH等均敏感，特別在低pH情況下可被降解成內酯的事實。阿托伐他汀鈣在酸性環境中溶解性較差，在酸性環境下中，所有摻入藥物配方中的阿托伐他汀鈣都不能溶解，因為阿托伐他汀鈣的溶解度低，使得不可能制備出生物活性穩定、效果一致的制劑。經檢測，市售品(立普妥，輝瑞制藥)在pH1.2鹽酸介質中10min溶出度大概在36%左右。如何提高制劑穩定性及藥物在酸性介質中溶出度一直困擾著藥劑學人員。

阿托伐他汀鈣在酸性條件下，具體的講，是胃酸條件下會降解為其內酯形式，該內酯形式的分子并沒有降脂活性，但是會引起眾所周知的他汀類藥物的肌痛的副作用。

眾所周知，健康成人胃液成酸性，大致與0.1M鹽酸相當，并且正常的藥物胃排空時間大約為2小時左右，阿托伐他汀鈣的固體制劑經口服后，在胃液中滯留2小時，無可避免地會發生降解。

對于阿托伐他汀鈣不穩定的物質特性，曾有文獻報道企圖通過優化阿托伐他汀藥物制劑配方工藝來解決這一難題。例如，在片劑制備的配方中加入堿性或緩沖劑(W000/35425、W094/16603)，即根據與專申請W001/93860中所描述的用于普伐他汀鈉的方法類似方法增強阿托伐他汀鈣的穩定性。但在制備穩定的無定形結晶過程中，W001/93860、斯洛文尼亞專利申請P-9900271和W001/42209中公開的方法中，上述專利都沒有詳細描述有關阿托伐他汀鈣的物理參數(分別為結晶和無定形形式)的均一性和相關的提供阿托伐他汀鈣藥物配方的生物利用度和生物活性的相關性問題。

另一方面，藥物活性物質的純度一直被認為是確保藥物安全性和質量的重要因素。阿托伐他汀鈣的合成生產過程中，多步不同的復雜合成步驟不可避免地產生除目標產物外的大量結構和特性與阿托伐他汀鈣化合物相類似的雜質化合物。此外，在阿托伐他汀鈣的合成生產過程中由于它對環境的影響敏感，例如溫度、pH、濕度、光、大氣中的氧氣和二氧化碳、以及在處理或儲存過程中環境介質等等，這些因素都有可能導致阿托伐他汀鈣化合物發生降解，從而使其生物活性降低，雜質化合物提高。同時還有可能為對未來制備的制劑服用患者帶來不期望的副作用，從而使對用藥品的安全性產生不利影響。因此，做為制劑的原料藥藥物活性成分要求最大限度的穩定和純化。

總之，在已有的研究報告和專利文獻報道的阿托伐他汀鈣晶型化合物制備的方法中，獲得的各種晶型或非結晶形式的的阿托伐他汀鈣仍然雜質總量較高，光學純度較低，生物利用度小。鑒于阿托伐他汀鈣常規晶型對空氣環境因子的敏感性、生物活性的不穩定性、制劑加工條件的苛刻性，

本發明人從阿托伐他汀鈣固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了一種新的阿托伐他汀鈣晶體化合物，經過試驗驚喜地發現，本發明提供的阿托伐他汀鈣化合物具有明顯改善的吸濕性，提高了藥物在酸性介質和水中的溶解性，水分及雜質含量低、穩定性好，避免了阿托伐他汀鈣在胃酸性環境中被破壞，增強了藥物的穩定性，降低其肌痛副作用的發生率，更好的發揮藥物的作用，方便患者服用。

發明內容

本發明的首要目的在于提出一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣化合物。

本發明的第二發明目的在于提出該阿托伐他汀鈣化合物的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種治療冠心病的藥物阿托伐他汀鈣化合物，其特征在于，所述的阿托伐他汀鈣化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。