[發明專利]選擇性保護漿果赤霉素衍生物的方法及其在合成塔三烷中的應用

無效

• 申請號: 01140999.1
• 申請日: 1996-12-27
• 公開（公告）號: CN1356326A
• 公開（公告）日: 2002-07-03
• 發明（設計）人: L·查恩泰勞普;B·查維尤;C·科賓;R·德哈爾;S·利古恩;A·拉米;A·萊茲;J·P·羅賓
• 申請（專利權）人: 藥學工程研究協會
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07F7/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 王杰

本發明涉及半合成塔三烷用的新型中間體及其制備方法。

塔三烷是一類天然物質，其二萜骨架一般被源于N-烷?；?或N-芳酰基-苯基-異絲氨酸的β-氨基酸側鏈酯化，已知它們作為抗癌劑。包括幾十種由紫杉屬紫杉種分離的塔三烷，比如由下面的通式1和2表示的PACLITAXEL(R1＝Ac、R2＝Ph、R3＝R4＝H)、三尖杉寧堿、其10位上脫乙?；难苌?，或者漿果赤霉素(無側鏈的衍生物)。

由于擔心短葉紫彬(T.Brevifolia)的來源會很快消耗盡，法國的研究人員研究了從歐洲紫杉的可更新部分(樹葉)中分離PACLITAXEL。因此他們證實了塔三烷的可能生物遺傳前體，即10-脫乙?；鶟{果赤霉素III，由于它在樹葉提取液中比較豐富，被選作半合成的跳板。

因此，塔三烷比如PACLITAXEL或DOCETAXEL(R1＝Ac、R2＝叔丁氧基、R3＝R4＝H)的半合成包括用β-氨基酸衍生物酯化漿果赤霉素或10-脫乙?；鶟{果赤霉素III被保護的衍生物在13位的羥基。

在現有技術(EP-0?253?738、EP-0?336?840、EP-0?336?841、EP-0?495718、WO?92/09589、WO?94/07877、WO?94/07878、WO?94/07879、WO94/10169、WO?94/12482、EP-0?400?971、EP-0?428?376、WO?94/14787)中，敘述了PACLITAXEL和DOCETAXEL的不同半合成方法。兩部最近的著作[I.Georg、T.T.Chen、I?Ojima?&?D.M.Vyas的《塔三烷抗癌劑，基礎科學及現狀》，見《ACS論文集叢書》583，華盛頓(1995)]以及特別是[Matthew?Suffness《紫杉酚^科學和應用》CRC出版社(1995)及所引用的文獻]包括了塔三烷半合成的完全文集。

至今對在7位和10位有兩個羥基的塔三烷進行選擇性的單保護只能借助于三烷基甲硅烷醚基團(EP-A-0?336?840)。這種保護具有很大的意義，因為一方面比如PACLITAXEL的直接前體漿果赤霉素III非常稀少，另一方面可以在有收益的條件下由更容易得到的同類物10-脫乙?；鶟{果赤霉素III進行制造，而不用對10位進行有效的選擇性保護。

實際上，使用常用的基團比如乙酸基，或者小位阻的鹵代烷氧羰基，象傳統的三氯乙氧羰基來保護二羥基塔三烷，如10-脫乙?；鶟{果赤霉素III，具有完全沒有選擇性的缺點。相反，后者至今廣泛地用來對7，10-二羥基塔三烷如10-脫乙?；鶟{果赤霉素III進行解保護，以得到7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III，這是合成DOCETAXEL的中間體(EP-A-0?336?841)。

使用三烷基甲硅烷來保護7，10-二羥基塔三烷7位的羥基，由于這些保護基團對弱酸性比較不穩定，所以具有一些重大的缺點抵消了良好的選擇性。

1/在以后進行的10位?；?在7位預先進行的選擇性保護即為此，這將成為本發明的問題)，由于三烷基甲硅烷基化醚容易被在反應介質中存在的乙?；鶊F取代，這就引起50～60％的得率，這種情況由于當7位已經被位阻基團占據時，10位就更難酯化而加劇。在很低的溫度下使用堿金屬的醇鹽作為中間體的條件下，可能避免這種次級反應，但是對于工業合成來說，會引起如申請WO-A-94/14787中所指出的新的雙倍缺點。

2/在酸性條件下烷基甲硅烷基醚的敏感性限制了在后面的合成步驟中使用酸性反應試劑的可能性，因此使這種保護基團的應用領域更窄。再有，應該注意到以下事實，即在這些條件下，更高級的同系物如叔丁基二甲基甲硅烷基醚將是更牢固的，但是由于它具有更大的空間位阻，所以用它來代替是不太可能的。

3/烷基甲硅烷基醚在含羥基溶劑如水和醇中已知的敏感性，使得不可能對于該系列化合物使用這些進行重結晶用的溶劑，但這些系統對純化該系化合物是很可貴的，這是另一個重大的缺點。

4/當使用工業色譜提純帶有甲硅烷基醚的中間體時，由于發生部分分解，實際上不可能允許使用這種提純技術，而后者從得到具有高價值的、高純度的制藥原料的角度看是可貴的。

下面通式3a的不帶側鏈的塔三烷類似物：