[發(fā)明專利]一種米格列奈鈣的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510428259.0
• 申請日: 2015-07-20
• 公開（公告）號: CN105153012B
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林富榮;秦亮;胡云靜
• 申請（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種降糖藥物的制備新方法，具體來說是一種以(S)-2-芐基丁二酸酐為原料制備米格列奈鈣的方法。

背景技術(shù)

米格列奈鈣(Mitiglinide Calcium)，化學(xué)名為雙(2S)-2-芐基-3-(cis-六氫異吲哚啉-2-羰基)-丙酸一鈣二水合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

米格列奈鈣是由日本橘生制藥公司開發(fā)的一種Ⅱ型糖尿病治療藥物，2004年首次在日本上市。它是繼瑞格列奈、那格列奈后第三個(gè)美格列脲類藥物。相對于傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物，具有起效更快，半衰期短，療效更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過低，有“體外胰腺”之美稱。

文獻(xiàn)報(bào)道的由(S)-2-芐基丁二酸為原料制備米格列奈鈣的方法主要可分為酸酐法和活性酯法兩種。

酸酐法：專利CN1680321A、CN102101838A報(bào)道了酸酐法合成米格列奈鈣的方法。

該方法以(S)-2-芐基丁二酸脫水生成的酸酐為原料，與順式全氫異吲哚發(fā)生酰胺化反應(yīng)，生成米格列奈；米格列奈與堿反應(yīng)成鹽后，與氯化鈣反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣。該方法步驟短，不足的是異構(gòu)體副產(chǎn)物含量高，產(chǎn)品純化困難。

活性酯法：1998年Yamaguchi等，2009年曹小輝等報(bào)道了活性酯法制備米格列奈鈣的方法。

該方法以(S)-2-芐基丁二酸與羥基化合物反應(yīng)生成的二元活性酯為原料，與順式全氫異吲哚發(fā)生選擇性酰胺化反應(yīng)，再在堿性條件下水解，與氯化鈣反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣。該方法具有較好的區(qū)域選擇性，但反應(yīng)步驟多，操作過程繁瑣，產(chǎn)品收率較低；再者，合成中要用到較多輔助原料，合成成本高。因而，此條路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述已有米格列奈鈣制備方法的不足，提供一種工藝簡捷，操作簡單的米格列奈鈣的制備方法。

本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)，主要是以(S)-2-芐基丁二酸酐為起始原料制備米格列奈鈣，步驟如下：

(1)(S)-2-芐基丁二酸酐、順式全氫異吲哚、氫化鈉為原料，經(jīng)“一鍋法”法反應(yīng)生成米格列奈鈉鹽；

(2)米格列奈鈉鹽與氯化鈣在水溶液中反應(yīng)得產(chǎn)品米格列奈鈣，所得產(chǎn)品可進(jìn)一步精制。

所述步驟(1)中的反應(yīng)溫度為-20～45℃，順式全氫異吲哚與(S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1.00:1～1.25:1，氫化鈉與(S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1.05:1～1.50:1，反應(yīng)時(shí)間為5～9h；所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為-10～60℃，氯化鈣與米格列奈鈉鹽的摩爾量比為0.50:1～0.75:1，反應(yīng)時(shí)間為1～5h。

優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟(1)中的反應(yīng)溫度為-15～5℃，順式全氫異吲哚與(S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1.05:1～1.20:1，氫化鈉與(S)-2-芐基丁二酸酐摩爾量比為1.10:1～1.25:1，反應(yīng)時(shí)間為6～8h。

優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟(1)中的溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種或幾種溶劑的混合物。

優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為-5～45℃，氯化鈣與米格列奈鈉鹽的摩爾量比為0.50:1～0.60:1，反應(yīng)時(shí)間為2～4h。

優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟(2)中，滴加氯化鈣水溶液到米格列奈鈉鹽中，滴加速度要慢，攪拌要?jiǎng)×遥苑乐股傻拿赘窳心吴}固體產(chǎn)品包裹未反應(yīng)的米格列奈酸鈉鹽而殘留在產(chǎn)品中。

優(yōu)選地，在上述制備步驟中，所述步驟(2)中，進(jìn)一步精制主要是指重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑選自一定比例的甲醇或乙醇與水的混合溶液，優(yōu)選95％乙醇溶液。

有益效果：本發(fā)明的方法適合用于由(S)-2-芐基丁二酸酐為起始原料制備米格列奈鈣，技術(shù)方案具有工藝簡潔、操作簡單，異構(gòu)體可控的特點(diǎn)。而且容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對本申請進(jìn)行示例性說明和進(jìn)一步理解，但實(shí)施例僅作為例子給出，不視為本發(fā)明的全部技術(shù)方案，不是對本發(fā)明總的技術(shù)方案的限定。凡具有相同或相似技術(shù)特征，簡單改變或替換的，均屬本發(fā)明保護(hù)范圍。

實(shí)施例1