[發明專利]靶向DNA具有抗腫瘤活性的含萘二酰亞胺結構的塞來昔布衍生物、藥物組合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510418492.0
• 申請日: 2015-07-16
• 公開（公告）號: CN104974135B
• 公開（公告）日: 2017-03-08
• 發明（設計）人: 李勝輝;許勝杰;張金超;王書香;周國強
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司13112
• 代理人: 蘇艷肅

1.一種靶向DNA具有抗腫瘤活性的含萘二酰亞胺結構的塞來昔布衍生物，其特征是，其具有如式(Ⅰ)所示結構：

其中R基團為氫、甲基或C1～C4烷氧基。

2.根據權利要求1所述的靶向DNA具有抗腫瘤活性的含萘二酰亞胺結構的塞來昔布衍生物，其特征是，所述R基團為4-取代的氫、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3-取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或2-取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3,5-二取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或3,4-二取代的甲氧基，或3,4,5-三取代的甲氧基。

3.根據權利要求2所述的靶向DNA具有抗腫瘤活性的含萘二酰亞胺結構的塞來昔布衍生物，其特征是，所述R基團為3-取代的乙氧基、3-取代的丙氧基或3，5-取代的二甲氧基。

4.一種靶向DNA具有抗腫瘤活性的含萘二酰亞胺結構的塞來昔布衍生物的制備方法，其特征是，其包括以下步驟：

(1)-5～0℃條件下，將化合物3加入干燥的四氫呋喃中溶解，然后在氮氣保護下分批加入NaH，然后保持在-5～0℃的溫度條件持續攪拌30min；然后加入三氟乙酸乙酯，室溫條件下攪拌反應6h，反應結束后減壓蒸除溶劑，再加入冰水稀釋，然后用鹽酸調節pH值至6，用乙酸乙酯萃取3次，回收有機層，將回收的有機層合并后用水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，然后脫溶，將濃縮后所得物干燥，即得化合物4；

其中，所述化合物3為取代苯乙酮，所述化合物4為4,4,4-三氟-1-取代苯基-1，3-丁二酮；

(2)以無水乙醇為溶劑，將化合物4、化合物2在酸性條件、80℃條件下加熱回流反應20h，然后冷卻，減壓蒸除溶劑，再加入水稀釋，用稀NaOH溶液調節體系pH至弱堿性，用乙酸乙酯萃取3次，回收有機層，將回收的有機層合并，用無水硫酸鎂干燥，然后用布氏漏斗吸濾，脫溶，再過硅膠柱層析分離，并以V_石油醚:V_乙酸乙酯＝2∶1混合液洗脫，將洗脫液蒸除溶劑后，得化合物5；

其中，所述化合物2為N-(N,N-二甲氨基乙基)-4-肼基-1，8-萘二甲酰亞胺，所述化合物4與所述化合物2投料摩爾比為1∶1，所述酸性條件是指使用1mol/L濃度的HCl調節pH至2～6，所述弱堿性指pH在8～10。

5.權利要求1所述靶向DNA具有抗腫瘤活性的含萘二酰亞胺結構的塞來昔布衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

6.權利要求1所述靶向DNA具有抗腫瘤活性的含萘二酰亞胺結構的塞來昔布衍生物在制備抗乳腺癌、抗宮頸癌和抗肺腺癌藥物中的應用。

7.一種藥物組合物，其特征是，以權利要求1所述衍生物或其可藥用鹽作為有效成分，并含有一種或多種藥學上可接受的輔料。