[發(fā)明專利]一種三唑金化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510411472.0
• 申請(qǐng)日: 2015-07-14
• 公開（公告）號(hào): CN105001244B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李敏勇;史曉東;杜呂佩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F1/12
• 分類號(hào): C07F1/12;C07F9/6561;A61K31/555;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司37221
• 代理人: 趙妍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種三唑金化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

硫氧還蛋白還原酶(thioredoxinreductase，TrxR)是一種NADPH依賴的包含F(xiàn)AD結(jié)構(gòu)域的二聚體硒酶，屬于吡啶核苷酸-二硫化物氧化還原酶家族成員。它和硫氧還蛋白、NADPH共同構(gòu)成了硫氧還蛋白系統(tǒng)。TrxR有多種生物活性，可以調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化還原反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖。許多腫瘤細(xì)胞均高表達(dá)TrxR，且TrxR與腫瘤細(xì)胞耐藥具有一定相關(guān)性：TrxR可維持內(nèi)環(huán)境氧化還原的穩(wěn)定，且能防御氧化應(yīng)激和細(xì)胞突變，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡。一旦正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，TrxR就會(huì)刺激細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化和抗凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和進(jìn)展。因此，TrxR抑制劑可能成為未來臨床上靶向治療腫瘤的藥物(Cancer Lett.2006,236,164-74)。

近幾年隨著對(duì)金類衍生物細(xì)胞毒作用的不斷了解，含金的藥物被廣泛地用作腫瘤以及其他疾病的臨床治療藥物(Coord.Chem.Rev.2009,253,1670-81)。最新研究表明金(I)類化合物作用的靶點(diǎn)就是硫氧還蛋白還原酶，其中一些金(I)類活性化合物(Figure 1)對(duì)硫氧還蛋白還原酶的體外抑制活性IC₅₀值甚至達(dá)到了nM水平，而且對(duì)神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤細(xì)胞也有顯著的抑制作用，其IC₅₀為μM水平(J.Med.Chem.2010,53,8608-18)。金(I)類化合物主要通過與活性位點(diǎn)附近的含巰基氨基酸比如Cys59、Cys64發(fā)生結(jié)合而產(chǎn)生抑制活性，硫氧還蛋白還原酶的親電活性位點(diǎn)半胱氨酸或硒半胱氨酸首先進(jìn)攻磷配合物，從而形成金硫鍵中間體，硫氧還蛋白還原酶的活性位點(diǎn)的另一部分再與Au發(fā)生親核反應(yīng)，從而取代磷配體形成S-Au-S配位而達(dá)到抑制活性(Coord.Chem.Rev.2009,253,1692-1707)。

三唑是咪唑環(huán)中的一個(gè)碳原子被氮取代得到的五元雜環(huán)，作為藥物中常用的藥效基團(tuán)，三唑比咪唑具有更低的毒性，因而廣泛地出現(xiàn)在多類醫(yī)藥、農(nóng)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)中。三唑環(huán)作為藥效團(tuán)呈現(xiàn)出多種生物活性，已有眾多的三唑類衍生物作為抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、抗驚厥等藥物廣泛應(yīng)用于臨床。因此，三唑類化合物已成為近幾年來藥物研究與開發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)領(lǐng)域之一(Drug Discov.Today 2008,13,677-684)。在本課題中，擬采用三唑結(jié)構(gòu)與一價(jià)金形成復(fù)合物，以考察對(duì)硫氧還蛋白還原酶的抑制活性和抗腫瘤活性。

傳統(tǒng)的1,2,3-三唑類化合物主要依靠于Huisgen疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)，即俗稱的點(diǎn)擊化學(xué)(Click Chemistry)(Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2004-2021)。但是由于采用點(diǎn)擊化學(xué)合成的1,2,3-三唑類化合物沒有活性反應(yīng)位點(diǎn)，只能做為連接基團(tuán)，無法成為構(gòu)建單元(building blocks)，因此三唑類化合物無法作為組合化學(xué)的單元進(jìn)行大規(guī)模平行合成；在進(jìn)行Huisgen疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)時(shí)，還需用到Cu(I)做為催化劑，非常容易引起一些基團(tuán)如硼酸基團(tuán)產(chǎn)生類似Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)而被切掉。此外，Cu(I)很難除掉，在最終產(chǎn)物中可能有一定量的殘留，而Cu(I)本身具有一定的細(xì)胞毒性，這使得最終產(chǎn)物的活性測(cè)試很有可能產(chǎn)生偽陽性或偽陰性結(jié)果。以上諸多缺點(diǎn)使得采用點(diǎn)擊化學(xué)合成三唑類化合物在藥物化學(xué)研究上存在一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種三唑金類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種三唑金類化合物，該類化合物的結(jié)構(gòu)通式如(I)所示：

式中，R₁為苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)氯苯基、甲氧基、甲氧羰基或?qū)Ψ交籖₂為三苯基膦、二甲基一苯基膦、三五氟苯基膦或三乙基膦；R₃為氫、甲基或苯基；R₄為氫、甲基或苯基；X^-為四氟化硼負(fù)離子或三氟基磺酸負(fù)離子。

優(yōu)選的，所述三唑金類化合物選自具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物：

一種三唑金類化合物的制備方法，包括如下步驟，如下述反應(yīng)方程式所示：

1)將R₂AuCl溶于溶劑中，加入銀鹽，反應(yīng)，將反應(yīng)后的溶液過濾，得澄清溶液；