[發明專利]具有抗氧化活性的香豆素類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201510410101.0
• 申請日: 2015-07-13
• 公開（公告）號: CN104974123B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 王道林;鐘鎮鍇;邢錦娟
• 申請（專利權）人: 渤海大學
• 主分類號: C07D311/56
• 分類號: C07D311/56;A61K31/37;A61P25/00;A61P35/00;A61P7/02;A61P39/00;A61P29/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司21107
• 代理人: 郭元藝

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種具有抗氧化活性的香豆素類化合物及其制備方法以及該類化合物在用于神經保護、抗腫瘤、抗凝血、抗輻射和抗炎作用藥物制備中的應用。

背景技術

自由基是生物體新陳代謝過程中產生的一類可單獨存在,具有高度氧化活性、帶有一個或幾個不配對電子的分子或原子,如超氧陰離子自由基(O^2-·)、羥基自由基(HO·)、脂質過氧化自由基(ROO·)和單線態氧(¹O2)，在生物體衰老與疾病、正常的免疫代謝、細胞信號傳導等過程中都起著重要的作用。研究表明，過量的自由基在機體中引起一系列生物學反應，導致組織細胞、亞細胞和分子結構的破壞，對核酸、脂類、蛋白質、酶、糖等生物大分子產生損害，并隨著破壞層次逐漸擴展造成功能損傷，引起心血管疾病、癌癥和衰老等，它是構成很多疾病的病理學基礎。抗氧化活性成分能夠清除自由基、還原氧化物質，起到保護機體的作用。尋找和開發能夠清除氧自由基的抗氧化物質已成為當今生物、醫學、化學、藥劑學等領域的重要研究課題。

香豆素(2H-1-苯并吡喃-2-酮，Coumarin)，廣泛存在于天然植物中，具有抗腫瘤、抗艾滋病、阿爾茨海默氏病、抗菌、抗凝血、抗炎、降血壓、抗輻射等藥理活性((a)Janis,R.A.；Siler,P.J.；Triggle,D.D.Adv.Drug Res.1987,16,309；(b)Mitra,A.K.；De,A.；Karchaudhuri,N.；Misra,S.K.；Muk-hopadhyay,A.K.J.Indian Chem.Soc.1998,75,666；(c)Romine,K.R.；Morris,J.K.；Howe,W.J.；Tomich,P.K.；Horng,M.M.；Chong,K.T.；Hinshaw,R.R.；Anderson,D.J.；Strohbach,J.W.；Turner,S.R.； Mizsak,S.A.J.Med.Chem.1996,39,4125)，被廣泛應用于生物、醫藥、尤其是在醫藥領域。一些香豆素類化合物如華法林(Warfarin)、亮菌甲素(Armillarisin A)、羥甲香豆素(Hymecromone)、氯達香豆素(Chloridarol)、卡波羅孟(Carbochromen)等已廣泛應用于臨床。其中,4-羥基香豆素被認為是起主要作用的結構部(Skulnick,H.I.；Johnson,P.D.；Schwende,F.J.；Howard,G.M.；Zaya,R.M.；Dalga,R.J.；Williams,M.G.；Romines,K.R.J.Med.Chem.1997,40,1149)。

4-羥基香豆素類化合物具有多個反應位點，易于進行結構修飾并能方便地引入各種功能基團，具有多種藥理作用，如神經保護、抗腫瘤、抗誘變和抗炎作用等，這些作用均與香豆素分子結構中所含的酚羥基能夠影響體內自由基的形成和清除，從而影響自由基介導的氧化損傷有關。因此對4-羥基香豆素的結構化學修飾或結構改造，得到具有更高藥理活性的化合物，將有助于尋找具有高效、低毒的新藥，這對香豆素類化合物在生物醫藥領域的發展和臨床醫學應用都有重要的實際意義。

愈創蘭烴薁(1,4-二甲基-7-異丙基薁，Guaiazulene)是洋菊花的有效成分，具有很強的抗胃蛋白酶、抗炎、抗過敏、促進黏膜新陳代謝的作((a)Jung,F.Pharmazie,1951,6,192；(b)Kouichi,N.；Tomio,N.；Hiroyuki,Y.；Shogo,I.；Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347)，它的許多衍生物都表現出良好的生物活性((a)Kurokawa,S.Chem.Lett.1981,1569.(b)Kurokawa,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,2311)。

在生物、醫學、化學等領域，目前迫切需要開發新的能夠清除氧自由基的抗氧化物質。香豆素類化合物來源廣闊(天然物提取或人工合成)，通過對香豆素分子的結構修飾，是獲得新型高活性功能化合物的重要途徑，具有廣闊的應 用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種對自由基具有較強消除作用的具有抗氧化活性的香豆素類化合物及其制備方法。

本發明另一目的在于提供一種上述化合物在用于神經保護、抗腫瘤、抗凝血、抗輻射和抗炎作用等藥物制備方面的應用。

為解決上述技術問題，本發明是這樣實現的：

一種具有抗氧化活性的香豆素類化合物，具有如下結構通式：