[發明專利]一種萊菔子素的化學合成方法

有效

• 申請號: 201510406205.4
• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號: CN105001135B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 季生福;蔣秀芹;張改紅
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07C331/20
• 分類號: C07C331/20
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司11203
• 代理人: 張慧

技術領域

本發明涉及一種具有預防癌癥的天然產物萊菔子素的化學合成新方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

萊菔子素(也稱蘿卜硫素)，英文名稱為Sulforaphane，化學名稱為1-異硫氰基-4-甲基亞磺酰基丁烷，分子式為C₆H₁₁NO?S₂，結構式為：

萊菔子素是一種硫代異硫氰酸酯類化合物，廣泛存在于十字花科蔬菜中，是目前發現的預防癌癥和抗癌效果最好的天然化合物之一。Talalay等通過實驗證實萊菔子素類化合物以其獨特的解毒方法消除體內的致癌物質侵害，對胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等表現出良好的抗癌活性(Zhang?Y.,Talalay?P.,Cho?C.G.et?a1.A?major?inducer?of?anti-carcinogenic?protective?enzymes?from?broccoli:isolation?and?elucidation?of?structure.Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1992，89:2399-2403)。萊菔子素還可以抗氧化，有效防止萎縮性胃炎，以及保護皮膚免受紫外線的傷害等。

萊菔子素可以從十字花科的蔬菜和種子中提取，但分離和純化過程比較復雜。因此，幾年來采用化學合成方法制備萊菔子素引起了人們的重視。中國專利CN?102093273A公開了一種從1，3-丙二醇出發合成蘿卜硫素的路線；中國專利CN?102249968A公開了一種從4-氨基-1-丁醇出發，先將氨基用Boc基團保護，再經過一系列反應合成蘿卜硫素的路線。但這些合成蘿卜硫素的路線中，步驟都比較多。如果簡化合成路線，則可以提高產物的收率，對萊菔子素的規模化生產有重要的價值。

本發明在多年來合成有機化合物經驗積累的基礎上，提出了一種合成萊菔子素的新方法。本發明方法通過三步化學反應，可以高收率的合成出萊菔子素，并且工藝流程簡單，操作方便，因此具有重要的應用價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種萊菔子素的化學合成新方法，其特征在于包括以下三個步驟：

(1)將甲硫醇鈉(化合物1)和1-溴-4-氯丁烷(化合物2)在溶劑甲醇中反應，得到1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)，反應式如下：

反應時，反應溫度控制在0℃的冰水浴中，甲硫醇鈉與1-溴-4-氯丁烷的摩爾比優選為1:1～1:1.06。

(2)在相轉移催化劑聚乙二醇(如PEG400)的催化作用下，將硫氰酸鈉(化合物4)水溶液和1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)在二氯甲烷中反應，得到1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)，反應式如下：

反應溫度為室溫，硫氰酸鈉：1-溴-4-氯丁烷：聚乙二醇的摩爾比優選為1:(1-1.06):(0.01-0.02)。

(3)將1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)用間氯過氧苯甲酸進行氧化，得到1-異硫氰基-4-甲亞磺酰基丁烷(化合物6，即目標產物萊菔子素)，反應式如下：

反應溫度控制在-10℃的冰鹽浴中，1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷中滴加間氯過氧苯甲酸，滴加完畢后，繼續在-5℃～-2℃之間反應1h，反應后采用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應。1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷與間氯過苯甲酸的摩爾比優選為1:1～1:1.06。

本發明的合成萊菔子素有如下顯著優點：

(1)合成路線的步驟少，合成過程操作方便。

(2)在合成1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷的過程中，采用聚乙二醇作為相轉移催化劑可以明顯提高1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷的收率，從而大大提高目標產物的收率。

(3)整個合成過程的工藝流程簡單，對規模化生產萊菔子素具有重要的價值。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的描述，但本發明并不局限于此。

實施例1：(1)合成1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)