[發明專利]柚皮素和柚皮苷在腫瘤放射治療中的應用

在審

• 申請號: 201510404716.2
• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號: CN104940932A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: 梁偉;張春玲;曾文峰;張超;王洛洋
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/352;A61P35/00;A61P11/00;A61K51/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 郎堅

技術領域

本發明屬于醫藥產品技術領域，具體而言，涉及一種柚皮素(naringenin)和柚皮苷(naringin)在腫瘤放射治療中的應用，特別是制備腫瘤放射治療增敏同時降低放射性損傷的制劑的應用。

背景技術

放射治療(放療)是腫瘤治療中不可缺少的手段之一。在所有惡性腫瘤病人中，大約60-70％的患者在其治療過程中要接受放射治療。有不少腫瘤可以通過放療手段治愈，如：早期的舌癌、鼻咽、喉癌、食管癌和宮頸癌的放療治愈率為90％左右[Hogle?WP,Semin?Oncol?Nurs,22(4):212-220,(2006)]。但是放療在殺滅腫瘤的同時，會引起正常組織(包括放射罩內正常組織及遠處組織如骨髓)的非目標效應，這也是制約放療療效的主要原因。盡管通過改善放療設備，提高放療精確度，配合使用放療增敏劑及聯合化療等手段，仍未取得滿意的療效。其主要原因是正常組織不能耐受放射性損傷，影響了放療劑量的進一步提高，嚴重者可能危及患者的生命。尤其在胸部腫瘤放療中，如肺癌，食管癌，乳腺癌和縱膈腫瘤的放射治療，放射性肺損傷是臨床上最常見并發癥。

放射性肺損傷一般表現為早期放射性肺炎和后期放射性肺纖維化兩個階段，這種損傷不僅會降低局部腫瘤控制率，嚴重影響患者的生活質量，由此造成的呼吸衰竭是放射性損傷的主要致死原因之一；不僅如此，放射性肺損傷引起的局部缺氧、炎癥反應、血管再生、局部微環境的改變以及免疫抑制等能促進腫瘤的復發、浸潤和轉移[van?den?Brenk,H.A?et?al,Br?J?Radiol,47(558):p.332-336,(1974)]。由此看來，臨床上對放射性肺損傷的治療尤為重要，但是缺乏對放射性肺損傷的有效治療藥物，通常是經驗性使用大劑量糖皮質激素和抗炎藥進行對癥處理。這些措施不但沒有提高放療的治療效果反而引起許多副反應，如大量糖皮質激素的長期使用造成機體的免疫抑制有促進腫瘤復發和轉移的風險。尋找既能預防和治療放射性肺損傷，又能降低或阻止腫瘤復發和轉移的藥物是腫瘤放療亟待解決的關鍵難題。

通常認為放療引起的效果主要是DNA損傷或者自由基的誘發發揮了殺傷腫瘤的作用[Muruve?DA?et?al,Nature,452(7183):103-107,(2008)]，DNA碎片及活性氧也誘發了后續的炎癥反應，激活的巨噬細胞合成和分泌大量炎癥因子，如TNF-α、IL-1β、IL-8等，大量的TNF-α和纖維連接素共同形成初期的急性肺炎，同時還能促進成纖維細胞增殖并分泌大量膠原；且肺照射造成肺毛細血管內皮細胞DNA斷裂細胞死亡以及ROS/RNS水平升高的氧化損傷會引起HIF的蓄積，加速腫瘤細胞HIF轉錄翻譯并上調HIF的活性[Lerman,O.Z.,et?al.,Blood,116(18):3669-3676,(2010)]。脈管內皮細胞(EC)由于缺氧刺激產生大量的趨化因子SDF,與受體CXCR4結合,促使BMDCs被募集到炎癥損傷和缺血局部[Du,R.,et?al.,Cancer?Cell,13(3):206-220,(2008)]。大量研究顯示BMDCs對腫瘤新生血管的形成和生長至關重要，這些微環境的變化為腫瘤的復發與轉移提供了有利的條件。

放療后經歷了早期持續的免疫應答會引起慢性炎癥，隨后將開啟組織重建及修復過程，正常的組織修復，炎癥細胞的浸潤促使肌纖維母細胞轉化，促進轉化生長因子TGF-β及組織連接生長因子CTGF的大量分泌，TGF-β是一種多功能性的細胞因子，參與調控細胞的增殖、分化及細胞外基質的分泌，是纖維化發生過程中最直接的細胞因子[Sime,P.J.,et?al.,Am?J?Pathol,153(3):825-832,(1998).]。不過放療后的組織修復過程與正常組織受損的修復不同，放療引起血管內皮細胞的功能失調，演變成血管病變，組織缺氧后產生不可控的增殖期，最后導致放射誘發的晚期纖維化形成。