[發明專利]一種多取代喹啉類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201510372575.0
• 申請日: 2015-06-30
• 公開（公告）號: CN104892506B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 劉衍霖;宋云萍;劉衍寧
• 申請（專利權）人: 吳麗清
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18;C07D409/14
• 代理公司: 深圳市蘭鋒知識產權代理事務所(普通合伙)44419
• 代理人: 曹明蘭

技術領域

本發明涉及一種雜環稠環化合物的合成方法，更特別地涉及一種多取代喹啉類化合物的合成方法，屬于醫藥中間體合成領域。

背景技術

喹啉是一種非常重要的有機雜環化合物，其廣泛存在于多種天然產物、藥物以及農業化工產品之中，并且功能化的喹啉化合物也常被用于材料構建和催化劑的設計之中。因此，發展功能化喹啉類化合物的合成策略就成為了有機、醫藥領域的研究熱點。

喹啉類化合物的合成常采用經典的環化方法，例如Combes法、Skraup法、Doebner-von Miller法等等。此外，苯胺的N-烷基化、環化也是合成喹啉類化合物的一種有用方法。

近年來，現有技術中也報道了許多有關喹啉類化合物的合成工藝，例如：

San Khong等(“One-Pot Phosphine-Catalyzed Syntheses of Quinolines”,J.Org.Chem.,2012,77,8257-8267)報道了一種活化的炔類化合物與鄰對甲苯磺酰胺苯甲醛類化合物反應制備多取代喹啉類化合物的方法，其反應式如下：

Bartolo Gabriele等(“Versatile Synthesis of Quinoline-3-Carboxylic Esters and Indol-2-Acetic Esters by Palladium-Catalyzed Carbonylation of 1-(2-Aminoaryl)-2-Yn-1-Ols”,J.Org.Chem.,2008,73,4971-4977)公開了一種多取代喹啉類化合物的合成方法，其采用PdI₂-KI的催化體系實現了物料的環化，其反應式如下：

如上所述，盡管現有技術中已經報道了多種喹啉類化合物的合成工藝，但這些方法還遠遠不能滿足化工、醫藥領域的應用需求。基于這些問題的考量，本發明人通過對有機合成方法學的深入研究，旨在提出一種多取代喹啉類化合物的合成方法，通過采用多元復合體系以期能改善目標產物的合成收率，拓寬工業化生產的應用率，具有廣泛的市場開拓前景。

發明內容

為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。

具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式(II)所示多取代喹啉類化合物的合成方法，

所述方法包括：在惰性氣氛下，在復合溶劑中，于催化劑、堿和吡啶類助劑存在下，下式(I)化合物發生自身成環反應，從而得到所述式(II)化合物，

其中，R為C₁-C₆烷基、硝基或鹵素；

R₁、R₂各自獨立地為未取代或帶有取代基的C₁-C₆烷基、未取代或帶有取代基的苯基或者未取代或帶有取代基的噻吩基，所述取代基選自C₁-C₆烷基或鹵素。

在本發明的所述合成方法中，除非另有規定，自始至終，C₁-C₆烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。

在本發明的所述合成方法中，除非另有規定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。

在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽、L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽、L-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽中的任意一種，最優選為L-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽。

在本發明的所述合成方法中，所述堿為乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鉀、二乙醇胺、二異丙醇胺中的任意一種，最優選為二異丙醇胺。

在本發明的所述合成方法中，所述吡啶類助劑為4,4’-聯吡啶、2,2’-聯吡啶、4,4’-二甲基-2,2’-聯吡啶中的任意一種，最優選為4,4’-二甲基-2,2’-聯吡啶。

在本發明的所述合成方法中，所述復合溶劑為體積比5:1的有機溶劑與離子液體的混合物，其中，所述有機溶劑為DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、苯、甲苯或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的任意一種，最優選為DMF；所述離子液體為N-乙基吡啶四氟硼酸鹽、N-乙基吡啶六氟磷酸鹽中的任意一種，最優選為N-乙基吡啶四氟硼酸鹽。