[發明專利]針對人程序性死亡受體PD-1的抗體

有效

• 申請號: 201510367410.4
• 申請日: 2008-06-13
• 公開（公告）號: CN104945508B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: G.J.卡文;H.范伊寧納姆;G.J.杜洛斯
• 申請（專利權）人: 默沙東有限責任公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61K39/39;A61P35/00;A61P31/00;A61P37/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權陸軍;石克虎

本發明涉及針對人程序性死亡受體PD?1的抗體。本發明公開了阻斷人程序性死亡受體(hPD?1)與其配體(hPD?L1或hPD?L2)及其可變區序列結合的抗體。還公開了通過PD?1途徑增加免疫應答活性(或降低下調)的方法。

本申請是國際申請日為2008年6月13日的國際申請PCT/US2008/007463進入中國、申請號為200880103544.3的題為“針對人程序性死亡受體PD-1的抗體”的發明專利申請的分案申請。

技術領域和背景技術

程序性死亡受體1(PD-1)是首先在激活的T細胞和B細胞上表達的免疫抑制性受體。該受體與其配體的相互作用在體外和體內一直顯示減弱的T細胞應答。阻斷PD-1與其配體之一PD-L1間的相互作用顯示提高腫瘤特異性CD8⁺T細胞的免疫性，因此，可有助于免疫系統清除腫瘤細胞。

PD-1(由基因Pdcd1編碼)為與CD28和CTLA-4有關的免疫球蛋白超家族成員。業已顯示PD-1當與其配體(PD-L1和/或PD-L2)結合時會負調節抗原受體信號轉導。業已弄清鼠PD-1結構以及小鼠PD-1與人PD-L1的共結晶結構(Zhang，X.等，Immunity20：337-347(2004)；Lin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105：3011-6(2008))。PD-1及類似的家族成員為I型跨膜糖蛋白，其含有負責配體結合的Ig可變型(V-型)結構域和負責結合信號轉導分子的胞質尾區。PD-1胞質尾區含有兩個基于酪氨酸的信號轉導模體ITIM(免疫受體酪氨酸抑制作用模體)和ITSM(免疫受體酪氨酸轉換作用模體)。

在T細胞刺激后，PD-1將酪氨酸磷脂酶SHP-2募集到胞質尾區內的ITSM模體，這導致效應分子的去磷酸化作用，效應分子例如有CD3ζ、PKCθ和ZAP70，這些分子參與CD3T細胞信號轉導級聯。PD-1減量調節T細胞應答的機理與CTLA-4的相似，但又有所不同，因為這兩種分子都調控重疊的一系列信號轉導蛋白(Parry等，Mol.Cell Biol.25：9543-9553.)。Bennett及合作者表明，僅當激活和抑制兩種信號都在同一表面時，PD-1介導的對T細胞信號轉導的抑制作用才會有效，這表明PD-1信號轉導機制由時間及空間決定(Bennett F.等，J Immunol.170：711-8(2003))。

研究顯示PD-1在激活的淋巴細胞(外周CD4⁺和CD8⁺T細胞、B細胞和單核細胞)上表達，并且還顯示在胸腺發育期間在CD4^-CD8^-(雙陰性)T細胞以及NK-T細胞上表達。

PD-1配體(PD-L1和PD-L2)為組成型表達，或在多種細胞類型中可被誘導，這些細胞類型包括非造血組織以及各種腫瘤類型。PD-L1在B細胞、T細胞、髓樣細胞和樹突狀細胞(DC)上表達，但也在外周細胞(例如微血管內皮細胞)和非淋巴器官(如心臟、肺等)中表達。與此相反，PD-L2僅在巨噬細胞和DC中存在。PD-1配體的表達模式提示了PD-1在維持外周耐受中的作用，并且用于調節在外周中的自我活化的T細胞和B細胞應答。兩種配體都為含有胞外區域中的IgV-樣和IgC-樣結構域的I型跨膜受體。兩種配體都含有含未知信號轉導模體的短胞質區。