[發(fā)明專利]多取代吲哚類他汀含氟修飾物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510364691.8
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN105017231B
• 公開（公告）日: 2018-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪忠華;吳范宏;李兵;俞曉東;呂倩倩;吳闖;蘇飛飛;巫輔龍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院;上海華理生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;C07D209/24;C07D405/12;C07D493/04;A61K31/405;A61K31/4439;A61P9/10;A61P3/06
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司31001
• 代理人: 吳寶根

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種他汀類藥物，具體來說是一種多取代吲哚類他汀含氟修飾物及其用途。

背景技術(shù)

高血脂是各種心腦血管疾病的誘因，人群流行病學(xué)調(diào)查表明，對于中國男性人群而言，低密度脂蛋白(人體血液中脂質(zhì)大多與白蛋白結(jié)合形成脂蛋白而存在)濃度每升高1mmol/L即可使冠心病發(fā)病率上升36％，而缺血性腦卒中風(fēng)險增加31％，在當(dāng)今世界“三高”(高血脂，高血壓，高血糖)是各種疾病的風(fēng)險因素或是其直接病癥。各種醫(yī)學(xué)和生物學(xué)代謝研究證明，人體血液中血脂(脂蛋白)的含量與肝臟中的3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，HMGR)活性有決定性的關(guān)聯(lián)：HMGR酶同底物3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA,HMG-CoA)結(jié)合發(fā)生兩次涉及四電子轉(zhuǎn)移的還原反應(yīng)而生成人體脂質(zhì)合成的關(guān)鍵原料3,5-二羥基戊酸。3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑(即市售的他汀類藥物)是市場上銷售的主流降血脂藥物，其中由美國輝瑞公司開發(fā)銷售的阿托伐他汀鈣制劑截至2008年銷售額為124億美元，堪稱醫(yī)藥史上的“重磅炸彈”。該類型藥物由于在人體中經(jīng)代謝會暴露出同HMGR酶結(jié)合底物HMG-CoA相同的3,5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，同時其同HMGR的結(jié)合能力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常的底物HMG-coA(HMG-CoA同HMGR結(jié)合的K_m為umol/L數(shù)量級，而他汀類藥物的IC₅₀在nmol/L數(shù)量級，這樣他汀類藥物進入人體后即會爭搶HMGR的催化活性位點，進而阻止HMGR同HMG-coA的結(jié)合，即抑制了HMG-CoA向3,5-二羥基戊酸的轉(zhuǎn)化，進而最終抑制了人體內(nèi)脂質(zhì)的合成。

他汀類藥物從最為其原型藥物的氟伐他汀被發(fā)現(xiàn)到第一代洛伐他汀在美國由默克公司開發(fā)上市銷售以來，其已經(jīng)歷了天然發(fā)酵他汀，人工合成他汀，第三代超級他汀三個階段。隨著對他汀類藥物的作用機理和計算機輔助藥物分子設(shè)計的不斷深入研究和發(fā)展，認(rèn)識到在現(xiàn)有他汀類藥物或其類似物的適當(dāng)位點引入氟原子對提高藥物分子的HMGR酶抑制活性或降低藥物的毒副作用有作用。國外 專利如美國專利US5409820，US4965200，US5622985，US5691173，US20020183527，US4681893，US5354772，USRE37314，US685868，US6465447，US5753675，US5856336，US7022713，US5854259和加拿大專利CA1323836，CA2072945等中國專利CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A和文獻(Science，2001(292):1160-1164)等都直接或間接斷言了3S,5R-3,5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)是該3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)具有活性的必須結(jié)構(gòu)，因而市面上上市的他汀類抗高血脂藥物都是該類結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有專利也都保留了該必須結(jié)構(gòu)

然而，他汀類藥物也具有不良反應(yīng)，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反應(yīng)，特別是橫紋肌溶解，正是由于這個嚴(yán)重的毒副作用，使得西立伐他汀(cerivastatin)撤市。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種多取代吲哚類他汀含氟修飾物及其用途，所述的這種多取代吲哚類他汀含氟修飾物及其用途要解決現(xiàn)有技術(shù)中的他汀類藥物容易引起肝病、致癌毒性、肌肉副反應(yīng)、橫紋肌溶解的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示，

其中，R1、R2為氫、1-10個碳原子的直鏈飽和或不飽和烷基、環(huán)丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R3、R4為氫、1-10個碳原子的直鏈飽和或不飽和烷基、環(huán)丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R5、R6、R7、R8、R9、R10分別為氫、 羥基、羥基與含有1-3個碳原子所成的羧酸酯取代基團、1-3個碳原子的烴基醚、鹵素，或1-3個碳原子的鹵代烴、直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烴基基團、3-7個碳原子的環(huán)烷烴、取代芳香環(huán)、1-10個碳原子的直鏈飽和或不飽和烷基、環(huán)丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基。

進一步的，在直鏈或支鏈的1-10個碳原子的烴基基團中，任選被一個或多個取代基團取代，所述取代基選自：鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個碳原子的簡單取代基團。