[發(fā)明專利]一種2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201510361696.5
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN105001105A
• 公開（公告）日: 2015-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮旋;付林;廖俊;李桂蓮;劉玉亭
• 申請（專利權(quán)）人: 華中藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/22;B01J29/08
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制備方法。

背景技術(shù)

2-甲氨基-5-氯二苯甲酮常用作醫(yī)藥中間體，主要用于制備利眠寧、安定（地西泮）、舒樂安定等鎮(zhèn)靜藥物。

目前所知的2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制備方法，主要有兩種：

（1）3-苯基-5-氯-2,1-苯并異噁唑法

由3-苯基-5-氯-2,1-苯并異噁唑經(jīng)硫酸二甲酯甲基化，生成季銨鹽；再用鐵粉還原制得2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。

沈怡平等【醫(yī)藥工業(yè)，1982，5，1-2】首先報道了該合成方法。管作武等【醫(yī)藥工業(yè)，1983，14（3），9-10】將甲基化和還原二步連續(xù)進行，不分離甲基化產(chǎn)物，并參照東德專利【Ger.?(East)?69134】進行“一勺燴”試驗取得成功，質(zhì)量合格。

（2）2-氨基-5-氯二苯甲酮法

將2-氨基-5-氯二苯甲酮經(jīng)單甲基化得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。

Bell等【J?Org.?Chem.,?1962,?27,?562】和Sternbach等【J?Org.?Chem.,?1962,?27,?3781】將2-甲基-5-氯二苯甲酮先磺酰化生成對甲苯磺酸胺，然后硫酸二甲酯甲基化，再經(jīng)濃硫酸水解脫磺酰基，或以苯甲酰氯使成苯甲酰胺，再甲基化、水解。可保證實現(xiàn)N-單甲基化，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。缺點是：使用硫酸二甲酯作甲基化試劑，毒性大，反應(yīng)后處理麻煩；步驟較多，總收率較低77.6%，成本高。

Mouzin等【Synthesis,?1981,?6,?448】和Ramrao等【Synthetic?Communications,?1991,?21(10-11),?1129-1135】報道，用相轉(zhuǎn)移法進行甲基化反應(yīng)時，在四氫呋喃或者苯中，四正丁基溴化銨催化下，以粉狀氫氧化鈉和硫酸二甲酯進行N-甲基化。缺點是：使用硫酸二甲酯作甲基化試劑，毒性大，反應(yīng)后處理麻煩；使用粉狀氫氧化鈉不方便，非均相反應(yīng)作用不完全；以四氫呋喃或者苯作反應(yīng)溶劑，后處理時需要使用乙酸乙酯，溶劑成本高。

Oklobdzija等【Synthesis,?1975,?596】報道，用多磷酸甲酯進行N-甲基化。反應(yīng)需要在惰性氣體保護下進行，反應(yīng)液比較粘稠，不易攪拌，而且會產(chǎn)生大量的氣泡；反應(yīng)溫度達到160℃，溫度太低會減慢甚至阻止反應(yīng)的進行。缺點是：反應(yīng)后處理過程復(fù)雜，需要過柱子分離；反應(yīng)缺乏選擇性，N-單甲基化產(chǎn)物2-甲氨基-5-氯二苯甲酮僅有25%，N-雙甲基化產(chǎn)物雜質(zhì)高達53%。

????根據(jù)以上的制備方法，可以看出N-甲基化幾乎全部采用硫酸二甲酯為甲基化試劑。但硫酸二甲酯是劇毒化合物，具有強烈的腐蝕性，能通過呼吸道和皮膚接觸使人體中毒。操作時危險性很大。一旦泄露，對人體健康有極大的危害。而且，反應(yīng)過程多是在偏酸性甚至強酸性條件下反應(yīng)，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，容易引入不必要的腐蝕雜質(zhì)。后處理需要大量強堿，產(chǎn)生了大量的廢鹽，處理難度大。因此，尋找毒性低、綠色、安全的N-甲基化方法有著十分重要的意義。

碳酸二甲酯是近年來頗受重視的一種用途廣泛的有機合成原料。它的毒性與無水乙醇相當(dāng)，1992年在歐洲通過了非毒性化學(xué)品的注冊登記，被稱為綠色化學(xué)品。由于其分子中含有甲基且具有很好的反應(yīng)活性，可替代傳統(tǒng)的硫酸二甲酯、氯代甲烷等劇毒甲基化試劑。

????和常規(guī)分子篩相比，高硅鋁比小晶粒分子篩具有更好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、催化活性和選擇性。對于使用碳酸二甲酯作為甲基化試劑，高硅鋁比小晶粒NaY分子篩為催化劑，催化2-氨基-5-氯二苯甲酮直接單N-甲基化得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制備方法。與現(xiàn)有的制備方法比較，本方法具有制備方法簡便，反應(yīng)試劑毒性危害小，催化劑催化活性和選擇性高，綠色環(huán)保可重復(fù)使用，產(chǎn)物易于分離純化，設(shè)備腐蝕和環(huán)境污染小，可以得到純度較高的終產(chǎn)物，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

為克服現(xiàn)有制備方法的不足之處，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。

一種2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制備方法，2-氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅱ），在高硅鋁比小晶粒NaY分子篩催化劑作用下，與碳酸二甲酯發(fā)生甲基化反應(yīng)，得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮（Ⅰ），反應(yīng)方程式如下：

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