[發(fā)明專利]一種合成普萘洛爾的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510360594.1
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN104961642A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮旋;付林;廖俊;魏旭力;王勇
• 申請（專利權(quán)）人: 華中藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C217/30
• 分類號: C07C217/30;C07C213/04
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成普萘洛爾的新方法。

背景技術(shù)

鹽酸普萘洛爾是第一個應(yīng)用于臨床的β受體阻斷劑，對治療高血壓和心絞痛作出了巨大的貢獻。科學(xué)家詹姆斯布萊克為此榮獲1988年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎和英國女王獎。

鹽酸普萘洛爾化學(xué)名稱：1-異丙氨基-?3-?(1-萘氧基?)-2-丙醇鹽酸鹽。其左旋體活性較右旋要強，臨床用其外消旋體。其結(jié)構(gòu)式如下：

鹽酸普萘洛爾是臨床常用的β-腎上腺素受體阻滯劑，能競爭性抑制兒茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗死、冠心病、甲狀腺功能亢進等多種疾病，臨床應(yīng)用廣泛。近年來發(fā)現(xiàn)，該藥有不少新的用途，從而擴大了臨床應(yīng)用范圍，主要用于治療麻醉中出現(xiàn)的竇性心動過速、偏頭痛、多動腿綜合癥、精神性疾病、預(yù)防食道靜脈曲張破裂等。

現(xiàn)有技術(shù)【湖南工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報，2003，3(3)：18-19】和【章思規(guī)，章偉.?精細化學(xué)品及中間體手冊·下卷.?化學(xué)工業(yè)出版社，1510】公開了鹽酸普萘洛爾的最常用的制備方法，其中工藝路線如下：

1-萘酚和環(huán)氧氯丙烷發(fā)生烴基化反應(yīng)得到3-（1-萘氧基）-1，2-環(huán)氧丙烷；然后與異丙胺開環(huán)反應(yīng)得到普萘洛爾；最后與鹽酸成鹽反應(yīng)，得到鹽酸普萘洛爾。

3-（1-萘氧基）-1，2-環(huán)氧丙烷與異丙胺的開環(huán)反應(yīng)，收率只有約50%，通常需要使用3.5倍以上的異丙胺，反應(yīng)結(jié)束后需要回收異丙胺；而異丙胺沸點較低，在反應(yīng)過程中容易損失，回收效果差，回收率低。為減少異丙胺的損失，加速反應(yīng)進行，有文獻報道在密閉條件下反應(yīng)，需要在高于常壓條件下進行。反應(yīng)一般需要較高溫度，較長時間，副反應(yīng)較多，后處理繁瑣，收率較低。回收時需要使用二甲苯等高毒性溶劑。反應(yīng)總收率不高。在工業(yè)化生產(chǎn)中存在一定弊端。

開發(fā)合成普萘洛爾的新方法，提高反應(yīng)收率，減少異丙胺的用量，優(yōu)化合成工藝；提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高質(zhì)量；減小環(huán)境污染，降低成本對于鹽酸普萘洛爾的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種合成普萘洛爾的新方法。與現(xiàn)有的制備方法比較，本方法具有制備方法簡便，反應(yīng)條件溫和，催化劑催化活性和選擇性高，產(chǎn)物易于分離純化，設(shè)備腐蝕和環(huán)境污染小，可以得到純度較高的終產(chǎn)物，產(chǎn)品收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

為克服現(xiàn)有制備方法的不足之處，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。

一種合成普萘洛爾的新方法，3-（1-萘氧基）-1，2-環(huán)氧丙烷（Ⅱ）與異丙胺，以二氯甲烷為溶劑，在三乙胺存在下，發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，得到普萘洛爾（Ⅰ），反應(yīng)方程式如下：

。

一種合成普萘洛爾的新方法，異丙胺與式（Ⅱ）的摩爾量的比例為1.0：1～1.4：1。

一種合成普萘洛爾的新方法，三乙胺與式（Ⅱ）的重量用量的比例為0.01：1～0.02：1。

一種合成普萘洛爾的新方法，二氯甲烷的體積用量與式（Ⅱ）重量用量的比例為5：1～9：1。

一種合成普萘洛爾的新方法，所述的開環(huán)反應(yīng)溫度為20～30℃。

本發(fā)明所用原料和試劑均市售可得。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點：

1）方法簡便，反應(yīng)條件溫和，過程容易控制，副反應(yīng)少，原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率高；

2）采用三乙胺為催化劑，催化活性和選擇性高。

3）產(chǎn)物易于分離純化，可以得到純度較高的終產(chǎn)物，收率高，三廢少，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

實施例1：

稱取3-（1-萘氧基）-1，2-環(huán)氧丙烷200.2g、異丙胺70.9g和二氯甲烷1800ml，置于反應(yīng)瓶中。控溫30℃以下，攪拌下緩慢滴加三乙胺4.0g。滴完后保溫25-30℃攪拌反應(yīng)。TLC監(jiān)控反應(yīng)情況。5小時后，停止反應(yīng)。減壓蒸干，殘渣用甲苯/正己烷重結(jié)晶得到普萘洛爾243.3?g，收率93.8%，HPLC純度99.3%。

實施例2：

稱取3-（1-萘氧基）-1，2-環(huán)氧丙烷200.2g、異丙胺76.8g和二氯甲烷1000ml，置于反應(yīng)瓶中。控溫30℃以下，攪拌下緩慢滴加三乙胺2.3g。滴完后保溫25-30℃攪拌反應(yīng)。TLC監(jiān)控反應(yīng)情況。5.5小時后，停止反應(yīng)。減壓蒸干，殘渣用甲苯/正己烷重結(jié)晶得到普萘洛爾244.0?g，收率94.1%，HPLC純度99.2%。

實施例3：