[發明專利]含烷氧苯基的雙?；S胺類AMPK激活劑、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201510353896.6
• 申請日: 2015-06-24
• 公開（公告）號: CN104926757A
• 公開（公告）日: 2015-09-23
• 發明（設計）人: 江河
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/15
• 分類號: C07D295/15;A61K31/5375;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及2型糖尿病治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對2型糖尿病具有治療作用的一類含烷氧苯基的雙?；S胺類AMPK激活劑、其制備方法及其用途。

背景技術

糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6％的人口。預計到2025年，患病人數會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖(血糖)濃度增高。血糖濃度增高是導致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導致諸多糖尿病并發癥，如增加微血管和大血管疾病風險，包括腎病，神經病，視網膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治療和預防糖尿病及其并發癥的關鍵。

AMP(腺苷一磷酸)活化的蛋白激酶(AMPK)作為一種重要的蛋白激酶參與多種代謝過程。AMPK在調節肌體能量代謝的平衡方面起總開關作用。在肌肉和肝臟中，AMPK的活化增強了葡萄糖的攝取、脂肪酸氧化作用和胰島素敏感性，并且減少了葡萄糖、膽固醇和甘油三酯的產生。因此，AMPK及其信號通路是2型糖尿病有效藥物作用靶點。事實上，目前在臨床上廣泛應用的雙胍類降糖藥，如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明治就是AMPK激活劑。其中二甲雙胍是目前臨床上應用最廣泛的一線抗糖尿病藥物，不僅是首選的糖尿病治療藥物而且對正常血糖無影響。這表明AMPK是II型糖尿病藥物治療的關鍵作用靶點。但是，目前這些在臨床上廣泛使用的雙胍類AMPK激活劑的一個嚴重的副作用是會導致乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一類嚴重的代謝類疾病，一旦發生將危及生命。正是由于可導致乳酸性酸中毒，苯乙雙胍等雙胍類AMPK激活劑在歐美等國已被終止臨床應用。雖然二甲雙胍導致乳酸性酸中毒的幾率較苯乙雙胍低，但在口服降糖藥中，其導致嚴重毒副反應及導致死亡的臨床報告數最多，因此，研發新型、非雙胍類AMPK激活劑作為糖尿病的治療藥物具有及其重要的臨床意義。

本發明公開了一類含烷氧苯基的雙酰基芐胺類AMPK激活劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的AMPK激動劑。本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法?，F結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中，R選自C₁-C₃的烷基。

優選通式I的化合物具有以下結構，

本發明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物II與丙烯酰胺在加熱的條件下發生反應，得到III；化合物III在堿存在下與CH₃COCl發生反應，得到化合物IV；化合物V和化合物VI發生縮合反應，得到化合物VII；化合物VII在光照下用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)處理，得到化合物VIII；化合物IV與化合物VIII在堿存在下發生取代反應，得到化合物I；R的定義如前所述。

本發明所述通式I化合物具有AMPK激活作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-1000mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。

實施例1化合物I-1的合成

A.化合物III的合成

化合物II(0.87g,10mmol)和丙烯酰胺(0.71g,10mmol)溶于10mL二甲苯中，而后升溫回流過夜，TLC顯示反應完成。反應混合物直接減壓蒸去溶劑，得到的殘余物使用柱層析純化，得到化合物III，白色固體。ESI-MS,m/z＝159([M+H]⁺)。

B.化合物IV-1的合成