[發明專利]一種包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510346088.7
• 申請日: 2015-06-19
• 公開（公告）號: CN105030823B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 陶偉;董云雷;姚日生;楊顯珠;馬寅初;丁洋
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K47/59;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司34101
• 代理人: 何梅生

1.一種包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒的制備方法，其特征在于：首先合成可逆加成-斷裂鏈轉移聚合試劑ETP，然后用ETP與聚乙二醇5000單甲醚反應生成大分子引發劑ETP-PEG_5K，再使ETP-PEG_5K在偶氮二異丁腈的催化作用下引發單體丙烯酸聚合，獲得親水性嵌段共聚物PEG-PAA；

親水性嵌段共聚物PEG-PAA的部分羧基先與順鉑發生配位結合，使順鉑接在親水性嵌段共聚物PEG-PAA上，然后使用鈣離子膠束成核的方法使親水性嵌段共聚物PEG-PAA形成膠束，最后膠束再與磷酸氫根結合形成磷酸鈣礦物層，使得順鉑被磷酸鈣層包埋，即獲得包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒；

所述ETP的結構式如式(1)所示：

所述親水性嵌段共聚物PEG-PAA的結構式如式(2)所示，式中m＝35～163：

所述包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒的制備方法，具體是按如下步驟進行：

A、合成可逆加成-斷裂鏈轉移聚合試劑ETP：

將24.852g乙硫醇和60mL蒸餾水混合并攪拌，在冰浴條件下緩慢滴加32g質量濃度為50％的NaOH溶液，再加入20mL丙酮并攪拌30min，再加入34.2g二硫化碳并攪拌30min；然后緩慢滴加62.73g 2-溴丙酸，再緩慢滴加32g質量濃度為50％的NaOH溶液；當放熱停止后，移除冰浴；然后加入60mL蒸餾水，在室溫條件下反應24h；反應結束后，再在冰浴條件下加入60mL蒸餾水，慢慢用濃鹽酸調節pH至2，所得到的油狀物用二氯甲烷萃取3次，旋蒸除去二氯甲烷，然后用正己烷進行重結晶，所得淡黃色晶體即為ETP；

B、合成大分子引發劑ETP-PEG_5K：

取2.1034g步驟A所獲得的ETP溶解于10mL甲苯中，獲得ETP溶液；

取5g聚乙二醇5000單甲醚溶解在20mL甲苯中，然后加入2.2693g二環己基碳二亞胺和12.95mg 4-二甲氨基吡啶，再用恒壓滴液漏斗滴加ETP溶液，并反應12h；反應結束后，過濾掉所產生的沉淀二環己基脲；旋蒸除去部分甲苯，然后在冰乙醚中沉淀，所得固體粉末旋干，即為ETP-PEG_5K；

C、合成親水性嵌段共聚物PEG-PAA

將丙烯酸于室溫條件下用氫化鈣干燥24小時，然后減壓蒸餾；

將2.1616g ETP-PEG_5K、1.5～3g丙烯酸和13.67mg偶氮二異丁腈溶解在30mL 1,4-二氧六環中，冰浴條件下通干燥的N₂ 30min；移至60℃油浴鍋中，反應24h；反應結束后，所得溶液在蒸餾水中透析一周，透析完成后凍干，即得親水性嵌段共聚物PEG-PAA；

D、制備包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒

將10mg順鉑和11mg Ag₂NO₃溶解在10mL蒸餾水中，在避光條件下攪拌4h，離心、過濾去除沉淀，獲得順鉑溶液；

將44.6mg步驟C所獲得的親水性嵌段共聚物PEG-PAA溶解在15mL蒸餾水中，并用1M NaOH溶液調節pH至8，然后加入到所述順鉑溶液中，37℃水浴條件下避光反應12h；然后加入1.335mL 0.1M Ca(NO₃)₂溶液并攪拌反應5h，再加入2.670mL 0.1M Na₂HPO₄溶液，繼續攪拌10h，對所獲得的溶液透析24h，透析后凍干，即可得到目標產物包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒。

2.一種權利要求1所述制備方法所獲得的包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒。

3.根據權利要求2所述的包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒，其特征在于：順鉑包埋在磷酸鈣納米顆粒里面。

4.一種權利要求2或3所述的包埋順鉑的磷酸鈣納米顆粒的應用，其特征在于：以磷酸鈣納米顆粒作為順鉑的載體，實現順鉑藥物的可控釋放。