[發明專利]一種磺達肝癸鈉二糖中間體片段的合成方法

有效

• 申請號: 201510344888.5
• 申請日: 2015-06-19
• 公開（公告）號: CN105001278B
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 姚小青;孫長海;孫福亮;閆建和;干浩;侯文峰;韓建;周喜澤;韓芙蓉;李振重
• 申請（專利權）人: 天津紅日藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明涉及一種磺達肝癸鈉中間體二糖片段GH的合成方法。該方法可克服現有技術中的立體選擇性差和產率低的缺點與不足，其立體選擇性為100％，且收率大于70％。具有生產成本低，操作方便，生產設備選型容易，反應收率高，環境友好等優點。

技術領域

本發明涉及一種新的合成方法，屬于醫藥技術領域，具體涉及一種磺達肝癸鈉二糖中間體片段的合成方法。

技術背景

磺達肝癸鈉是由賽諾菲圣德拉堡集團和歐加農實驗室聯合原研，后授權給GSK的、以Xa因子為主要靶點的新一代抗凝藥物。

2001年12月磺達肝癸鈉獲得美國FDA正式批準，2002年在美國、英國、加拿大等多個國家上市。2007年歐洲藥品管理局EMEA批準了葛蘭素史克公司抗凝血藥物FondaparinuxSodium(磺達肝癸鈉，商品名為Arixtra，2.5mg)新的適應癥，用于急性冠狀動脈綜合癥的治療(Acute Coronary Syndromes，ACS)。在這一授權的同時，歐洲心臟病學會發表新的指南，給予Fondaparinux Sodium 1A級推薦，用于不穩定心絞痛病人(Unstable Angina，UA)的抗凝血的治療。磺達肝癸鈉注射液2008年由GSK獲準中國進口，商品名：安卓(ARIXTRA)。

磺達肝癸鈉是由化學合成得到的，具有確定結構的化合物。由于它的結構復雜，合成路線長，合成成本高，所以普及和推廣一直受到限制。美國專利US4818816公開一種磺達肝癸鈉的合成方法，需要約50步驟，產率只有0.1％，其中關鍵步驟為五個單糖的糖苷反應，此專利中的糖苷反應方法立體結構的選擇性差，收率低，且提純困難，導致產品價格昂貴，不利于藥物的普及。同時國內也有數篇專利對磺達肝癸鈉的合成進行優化。

目前國內已經申報多篇有關磺達肝癸鈉的專利，但是經過實驗發現，其制備方法都存在一些問題，具體情況如下表：

磺達肝癸鈉的合成難點主要為多步糖苷化反應，其中包括單糖G和單糖H的偶聯。目前糖苷化反應大多數采用TCA作為受體，NIS/TfOH作為活化劑；也有少數采用TCA作受體，通過AgOTf活化劑進行糖苷反應。但這些方法都存在著立體選擇性差，成本高等方面的不足。

針對現有技術中存在的問題，本發明提供一種磺達肝癸鈉二糖片段GH的新的合成方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種磺達肝癸鈉二糖片段GH的合成方法。

本發明的方法的立體選擇性為100％，且收率大于70％。該方法還具有生產成本低，操作方便，生產設備選型容易，反應收率高，對環境污染小等特點。

本發明所述的磺達肝癸鈉二糖片段GH的化學結構式如下：

其中，R₁為：-CH₃；-C₂H₅；-C₃H₈。

R₂為：-N₃；-NHAc；-NHCbz。

R₃、R₄、R₅、R₆獨立為：-H；-Ac；-Bz；-Bn。

R₇為：-H；-CH₃；-C₂H₅。

本發明提供一種由單糖G和單糖H合成二糖片段GH的方法。